復發性流產患者中醫治療概況及安胎結局影響因素分析

吳昱瑛， 黃麗芝， 張兆萍， 梁蘊儀， 陳益母， 鄭允玲，陳卓婷， 李堉成， 朱玲， 許麗綿

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指連續2 次或2 次以上發生在妊娠28 周以前的自然流產，包括連續發生的生化妊娠[1]。RSA病因復雜，治療難度大，再發風險與既往妊娠結局密切相關。西醫治療RSA 通常運用性激素、抗凝、免疫等相關藥物治療以及采用輔助生殖技術、手術等方式提高妊娠成功率。隨著中醫藥事業的發展，越來越多的研究發現中醫或中西醫結合治療能改善RSA 患者的臨床癥狀和妊娠結局[2-3]。中醫治療RSA 安全有效且方式多樣，包括中藥湯劑、中成藥、中醫外治法等，但目前尚缺乏對本病中醫臨床診療現狀的流行病學調查，也缺乏對本病治療后再次妊娠患者安胎結局相關影響因素的多中心、大樣本臨床研究。本研究在中華中醫藥學會婦科分會立項，采用多中心橫斷面研究方法，調查中醫治療RSA 的現狀和RSA 患者再次妊娠后保胎成功率的影響因素，以期為RSA 的防治提供更多的參考依據?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象采用多中心橫斷面研究方法，以2019 年11 月至2022 年4 月在全國25 個省、自治區、直轄市共45 家參與本研究的醫療單位的門診部或住院部就診的RSA 患者為研究對象，采用分層隨機抽樣的方法，對各中心符合納入標準的RSA患者進行問卷調查，共回收問卷1 403份。

1.2 診斷標準西醫診斷標準：參考2022年版的《復發性流產診治專家共識》[1]和2016年版的《復發性流產診治的中國專家共識》[4]中RSA 的診斷標準，是指連續發生2次及2次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失，包括連續發生的生化妊娠。中醫辨證標準：參考《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語證候部分》[5]、《中醫婦科常見病診療指南》[6]及高等中醫藥院校十三五規劃教材《中醫婦科學》[7]、《中醫診斷學》[8]擬定。

1.3 納入標準①符合上述RSA 診斷標準；②年齡為20～45 歲；③有生育要求，經中醫、西醫或中西醫結合治療，且臨床資料完善，知情并愿意配合完成本研究隨訪的患者。

1.4 排除標準①確診RSA但未接受治療的患者；②有認知障礙及精神疾病，或其他原因無法配合問卷調查的患者；③合并有心、腦、肺、肝、腎、血液系統等嚴重內外科疾病的患者；④依從性差，拒絕接受調查，或聯系方式變更，未能接受調查的患者；⑤臨床資料不完善的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 調查問卷的制定 課題組在收集資料、文獻分析基礎上制訂了RSA 臨床流行病學調查問卷初稿，通過召開專家論證會進行修訂，形成調查問卷，其內容包括患者一般情況、就診時病情概要、病史、相關檢查、臨床診斷、治療、療效7個部分。經專家論證會后對初稿進行多次修改、補充，經專家一致同意后，最終形成調查問卷終稿，在全國25 個省、自治區、直轄市的省級、市級、區/縣級醫院進行流行病學調查。

1.5.2 調查方法 于調查實施前召開會議，對參與本項目的所有調查員進行培訓，培訓內容包括調查方法和技術平臺的使用、調查過程中的注意事項及判定標準的統一規定等。調查員為具備中醫婦科相關專業知識與臨床基礎的中醫婦科或中西醫結合婦產科專業的主任醫師、副主任醫師、主治醫師。本研究采用調查問卷形式收集病例，所用技術平臺為北京漢典制藥有限公司提供的“中醫婦科臨床流調數據中心”系統，所有數據錄入該系統，最終導入SPSS 26.0軟件進行統計分析。

1.5.3 問卷的相關定義 ①治療方式方面：中醫治療包括中藥湯劑、中成藥、中醫外治法，單純中醫治療是指使用以上任一中醫治療方式而無其他治療方式。西醫治療包括使用性激素類藥物、免疫抑制與免疫調節類藥物或療法以及抗凝藥物等，單純西醫治療是指使用以上任一西醫治療方式而無其他治療方式。中西醫結合治療是指使用上述任一中醫治療方式聯合任一西醫治療方式。②既往疾病史方面：包括解剖異常、內分泌疾病、免疫異常等疾病史。解剖異常是指先天性或獲得性解剖異常，包括子宮平滑肌瘤、子宮畸形、宮腔粘連等；內分泌疾病包括多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、糖尿病等；免疫相關疾病包括系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等。

1.5.4 相關影響因素分析 分析RSA 患者的中醫治療概況，同時按中醫治療的使用情況，將RSA患者分為純中醫治療組和非純中醫治療組（包括中西醫結合治療或純西醫治療），通過單因素分析和多因素二分類Logistic 回歸分析探討RSA 患者使用中醫治療的影響因素；根據再次妊娠是否超過既往流產最長孕周，將再次妊娠的RSA 患者分為安胎成功組和安胎失敗組，通過單因素分析和多因素二分類Logistic 回歸分析探討RSA 患者再次妊娠安胎結局的影響因素。

大腸桿菌的基本特征：腸埃希氏菌通常稱為大腸桿菌，是 Escherich在1886年發現的，在相當長的一段時間內，一直被當做正常腸道菌群的組成部分，認為是非致病菌。直到20世紀中葉，才認識到一些特殊血清型的大腸桿菌對人和動物有病原性，尤其對嬰兒和幼畜（禽），常引起嚴重腹瀉和敗血癥。

1.6 統計方法應用SPSS 26.0軟件進行數據的統計分析。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；相關因素分析采用Logistic 回歸分析，利用Logistic 回歸分析構建RSA 預測模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，以曲線下面積值（AUC）評估RSA 患者再次妊娠后安胎結局的預測價值，AUC 數值越高，則模型的區分度越高。以，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 基本信息本研究采取紙質版問卷填寫及線上系統錄入方式進行數據收集。共回收問卷1 403 份，定期由本中心的2 名工作人員分別對紙質及線上更新的數據進行審核，避免錯漏，定期反饋問題，經各中心工作人員修改后再由本中心進行復審，以提高問卷的合格率。剔除問卷內容不完善、不符合疾病診斷標準等不合格問卷42份，最終共納入符合標準的問卷1 361 份（即1 361 例RSA 患者），合格率為97.0%。1 361 份問卷中包含省級醫院1 022 份（75.1%），市級醫院229 份（16.8%），區/縣級醫院110份（8.1%）。

2.2 中醫（治療）應用情況分析1 361 例患者中，采用中醫治療者1 353 例（99.4%），其中1 245 例（91.5%）患者口服中藥湯劑治療，663例（48.7%）患者口服中成藥治療；應用中醫外治法者718 例（52.8%），其中227 例（16.7%）采用穴位敷貼治療，其次為耳針、針灸、艾灸、耳穴壓豆等。采用西醫治療者870 例（63.9%），其中應用最多的是性激素治療，共752 例（55.3%）。采用中西醫結合治療者862例（63.3%）。結果見表1。

表1 復發性流產（RSA）患者治療情況分析Table 1 Analysis of treatment methods for patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

2.3 中醫治療相關因素分析

2. 3. 1 單因素分析 按中醫治療使用情況將1 361例患者分為純中醫治療491例和非純中醫治療（包括中西醫結合治療或純西醫治療）870 例。經單因素分析，2 組患者的年齡、體質量指數（BMI）、就診醫院等級、既往疾病史等資料比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或，P＜0.01）。結果見表2。

表2 復發性流產（RSA）患者中醫治療單因素分析Table 2 Univariate analysis of TCM treatment for patients with recurrent spontaneous abortion（RSA） [例（%）]

2.3.2 多因素分析 基于單因素分析結果，將年齡、BMI、就診醫院等級等作為自變量，以是否單純應用中醫治療為因變量，進行多因素二分類Logistic 回歸分析。結果顯示：患者BMI、就診醫院等級的，P值均小于0.05，根據回歸系數及OR值，表明應用純中醫治療可能與患者BMI＞23.9 kg·m-2[OR=0.504，95%CI（0.295，0.820）]、就診單位為市級醫院[OR=0.327，95%CI（0.185，0.55）]相關。結果見表3。

表3 復發性流產（RSA）患者中醫治療多因素二元Logistic回歸分析Table 3 Multivariate binary logistic regression analysis of TCM treatment for patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

2.4 RSA患者再妊娠安胎結局相關因素分析

2. 4. 1 單因素分析 1 361 例RSA 患者中，再次妊娠者656例，根據患者再次妊娠是否超過既往流產最長孕周，分為安胎成功組529 例（80.6%）和安胎失敗組127 例（19.4%）。經單因素分析，2 組患者的年齡、自然流產次數、配偶有吸煙或飲酒嗜好比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或，P＜0.01），而2 組患者的BMI、就診醫院等級、治療方式比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表4。

表4 復發性流產（RSA）患者再妊娠安胎結局的單因素分析Table 4 Univariate analysis of the outcome of re-pregnancy in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）[例（%）]

2.4.2 多因素分析 基于單因素分析結果，將年齡、自然流產次數等作為自變量，以安胎成功與否為因變量，以安胎成功作為參考類別，進行多因素二元Logistic 回歸分析。結果顯示：患者年齡、自然流產次數的，P值小于0.05，表明年齡[OR=1.137，95%CI（1.086，1.189）]、自然流產次數[OR=1.593，95%CI（1.313，1.934）]是RSA 患者再次妊娠后安胎失敗的危險因素。結果見表5。

2. 4. 3 年齡、流產次數對RSA 患者再次妊娠后安胎結局的診斷價值 根據Logistic 回歸分析結果，以RSA 患者再次妊娠后安胎失敗為臨床結局，構建RSA 患者安胎結局臨床預測模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線。結果顯示：年齡AUC 為0.702，臨界值為32.83 歲，自然流產次數AUC 為0.663，臨界值為2.5次，對于RSA患者再次妊娠后的安胎結局均有一定的診斷價值；二者聯合診斷價值高于單獨診斷（P＜0.01），聯合診斷AUC 為0.745，臨界值為0.208，預測RSA 患者安胎結局的敏感度為70.1%，特異度為73.2%。見表6和圖1。

圖1 年齡、自然流產次數單獨及聯合診斷復發性流產（RSA）患者再妊娠安胎結局的ROC曲線圖Figure 1 ROC curves of age，frequency of spontaneous abortions alone and in combination for the prediction of miscarriage-preventing outcomes of repregnancy in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

表6 復發性流產（RSA）患者再次妊娠后安胎結局影響因素的診斷價值分析Table 6 Analysis of diagnostic value of influencing factors for miscarriage-preventing outcomes of re-pregnancy in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

3 討論

3.1 RSA 患者中醫治療概況及影響因素分析復發性流產（RSA）屬于中醫學“滑胎”“數墮胎”等范疇，其病因復雜，治療難度大，是臨床上困擾醫患的疑難病。中醫對本病的認識歷史悠久，其中醫辨證分型、治法、用藥也不斷豐富、發展和深化，并廣泛應用于臨床。本研究采用多中心、橫斷面研究方法，對全國25 個省、自治區、直轄市共45 家醫療單位的RSA 患者進行問卷調查，共收集合格問卷1 361 份。研究發現，中醫藥療法在RSA 的治療中應用廣泛，1 361 例RSA 患者中，99.4%的患者使用了中醫治療，其中36.1%的患者單純使用中醫治療，63.3%的患者采用中西醫結合治療，遠高于單純采用西醫治療者（0.6%），這可能與參與本次調查的醫院多為中醫醫院或綜合性醫院有關。中醫治療RSA 手段豐富多樣，其中口服中藥湯劑治療是本次研究中患者最主要的治療方式。中藥湯劑具有吸收好、藥效發揮迅速、組方靈活、副作用少、療效佳，并且可以根據患者病情變化靈活組方的優點，為目前中醫臨床上最主要的用藥方式。此外，中成藥的應用也較為普遍，占48.7%，主要在于其具有口感較佳、方便攜帶和服用的特點，容易被患者接受并長期服用。

采用中西醫結合治療的RSA 患者占63.3%，遠高于單純使用中醫或西醫治療的比例。研究[9]發現，中西醫結合治療原因不明RSA 患者療效顯著，能有效改善患者的妊娠結局。王嵐[10]的Meta 分析發現，與單純西醫治療相比，中西醫結合治療能提高患者保胎成功率和活產率，有效調節RSA 患者的免疫平衡。

中醫外治法由來已久，《婦人大全良方》云：“療妊娠二個月數墮胎法，灸膝下一寸，七壯?！北狙芯繎弥嗅t外治法治療者718 例（52.8%），其中采用穴位敷貼治療者227 例（16.7%），采用耳針治療者118例（8.7%），還有針灸、艾灸等。相關研究[11-12]表明，穴位敷貼、針灸、艾灸等均能有效改善RSA 患者的臨床癥狀，降低流產率，臨床療效顯著。

本研究的單因素分析結果顯示，患者的年齡、體質量指數（BMI）、就診醫院等級、既往疾病史等是選擇單純中醫治療的影響因素。進一步通過多因素二元Logistic 回歸分析，對是否單純應用中醫治療的相關因素進行分析，發現選擇單純應用中醫治療與患者BMI（BMI＞23.9 kg·m-2）、就診單位為市級醫院相關。有研究者對RSA 患者的BMI 和代謝特征的研究發現，超重和肥胖的RSA 患者糖代謝異常檢出率高，是RSA 發生的危險因素[13]。肥胖患者往往合并多囊卵巢綜合征（PCOS），PCOS中肥胖的比例超過20%～60%[14]。PCOS 常伴隨排卵障礙、內分泌紊亂等，臨床上該類RSA 患者單純應用中醫治療可能效果欠佳；而多項研究表明，中西醫結合治療PCOS 所致RSA 的患者療效較好。這可能是本研究發現超重或肥胖的患者單純應用中醫治療相對較少的原因。

本研究結果顯示，各級醫院中醫治療應用廣泛，但市級醫院的RSA 患者進行單純中醫治療較區級醫院少，表明是否單純應用中醫治療與就診醫院級別相關。有研究[15]發現，城市社區居民對中醫藥服務的接受度越高，則中醫藥支出越高；同時發現患者對中醫藥服務的接受度受收入水平、年齡等因素影響。由此可見，是否選擇單純中醫治療受到患者和醫者對中醫治療的認知、年齡、經濟水平及就診醫院級別等多種因素影響。

3.2 RSA 患者安胎結局影響因素分析本研究的1 361 例患者中，再次妊娠的患者656 例，按再次妊娠是否超過既往流產最長孕周，分為安胎成功組（529 例）和安胎失敗組（127 例）。單因素分析結果顯示，年齡、自然流產次、配偶有無吸煙或飲酒嗜好是RSA 患者再次妊娠后安胎成功與否的影響因素。進一步通過多因素回歸分析發現，年齡、自然流產次數是RSA 患者再次妊娠后安胎失敗的危險因素，這與以往多數研究結果相符[16-18]。隨著年齡增長，女性卵巢儲備功能下降，生育力下降，患者再次妊娠后安胎成功率較低。有研究[19]發現，高齡是RSA 患者多次自然流產的獨立危險因素。也有回顧性研究[20]表明，女性30 歲以前發生流產的風險最低，30 歲之后顯著上升，45 歲以后流產的風險可達50%以上；隨著既往流產次數的增加，再次妊娠失敗的風險也隨著增加，僅有1 次流產史的女性，其再次發生流產的風險較低，連續2次自然流產后的婦女再次妊娠失敗率為25% ，而發生3 次及以上流產的女性，其流產的再發風險可高達40%以上。

臨床預測模型是通過賦予篩選出的影響因素相應分值，計算總分并獲得概率預測值，以此評估結局事件的發生概率。本研究通過構建RSA 患者安胎結局臨床預測模型，發現年齡越大，流產次數越多，安胎失敗的風險越大。年齡、自然流產次對RSA 患者再次妊娠后安胎結局具有一定的預測價值。

綜上所述，中醫、中西醫結合治療RSA 應用廣泛，中醫治療包括中藥湯劑、中成藥、中醫外治法等多種方式相互結合，單純中醫治療方式的選擇可能受患者BMI、就診醫院級別影響；年齡、自然流產次數是RSA 患者再次妊娠后安胎失敗的重要危險因素，對安胎結局有一定的預測價值。

3. 3 展望與不足本研究為多中心橫斷面研究，覆蓋全國25 個省、自治區、直轄市，但所納入的醫院以中醫醫院居多，調查人員大多為中醫或中西醫結合醫師，在RSA 治療方案的選擇上傾向中醫治療，可能造成研究結果存在一定誤差。下一步應納入更多綜合性醫院甚至西醫院的病例，以獲得更為全面的中醫治療的應用情況分析。此外，因本研究涉及全國多個中心，而RSA 患者妊娠結局的隨訪周期較長，隨訪脫落率高，本次研究只分析RSA 患者安胎結局的影響因素，未能將活產率作為本研究的結局指標納入分析，對于RSA 患者妊娠結局的影響因素等仍有待后期進一步隨訪和研究，以提高RSA 患者妊娠結局影響因素的證據質量。

（致謝：衷心感謝參與本研究的45家醫療單位及各位專家和研究人員對本研究的大力支持?。?/p>