PHIP基因突變所致Chung-Jansen綜合征一例

王慧超?李田華?楊柳?盧園園

【摘要】Chung-Jansen綜合征（CHUJANS）是一種常染色體顯性遺傳病，是新近發現的罕見肥胖綜合征，主要表現為發育遲緩、智力障礙、肥胖和畸形。該文報道1例以肥胖、睪丸小為主要表現的CHUJANS患兒，該患兒發育遲緩、智力障礙，伴有左腎缺如及低促性腺激素性性功能減退，基因檢測結果提示PHIP基因突變，突變位點c.600+1G>C，最終診斷為CHUJANS。經過長期綜合性治療，患兒遠期生活質量獲得極大改善。CHUJANS發病率低，且累及多系統，該例擴展了CHUJANS的基因突變譜，有助于提高臨床醫師對該疾病的認識水平，及早識別并給予干預將有助于改善患者預后。

【關鍵詞】Chung-Jansen綜合征；PHIP基因；雜合突變；兒童

A case of Chung-Jansen syndrome caused by PHIP gene mutation Wang Huichao△， Li Tianhua， Yang Liu， Lu Yuanyuan. △970 Hospital of the PLA Joint Logistic Support Force， Weihai 264299， China

Corresponding author， Lu Yuanyuan， E-mail： yuan_yuan26@163.com

【Abstract】Chung-Jansen syndrome （CHUJANS）， an autosomal dominant genetic disorder， is a newly discovered rare obesity syndrome， mainly manifesting as developmental delay， mental retardation， obesity and dysmorphism. We reported one CHUJANS child with obesity and small testes as the main manifestations. The patient had developmental delay， mental retardation， complicated with left renal agenesis and hypogonadotropic hypogonadism. Genetic testing prompted PHIP gene mutation at c.600+1G>C.? The child was diagnosed with CHUJANS. After long-term comprehensive treatment， the long-term quality of life was significantly improved. As Chung-Jansen syndrome is low in prevalence and multi-systemic， this case report expands the spectrum of mutations in CHUJANS， which can deepen clinicians understanding of this disease. Early diagnosis and intervention contribute to enhancing clinical prognosis.

【Key words】Chung-Jansen syndrome； PHIP gene； Heterozygous mutation； Children

Chung-Jansen綜合征（CHUJANS，OMIM#617991）是一種以發育遲緩、智力障礙、肥胖和畸形為特征的常染色體顯性遺傳病，由位于6q14染色體上的PHIP基因（OMIM#612870）中的雜合突變所致，可在嬰兒期發病，大多為基因突變從頭合成，少數為家族遺傳［1］。CHUJANS罕見，2012年de Ligt等［2］對100例智力障礙患者進行外顯子測序，發現了1例PHIP基因突變所致的智力障礙患者，隨后國外相繼報道相關病例，現全球約有300例CHUJANS患者，但筆者見目前國內僅有1例報道［3］。本文報道了1例PHIP基因突變所致的CHUJANS男性患兒，除特征性表現外，該患兒還同時具有低促性腺激素性性功能減退癥及左腎缺如?，F總結該例患兒的臨床特點及遺傳學資料，并對相關文獻進行復習總結，以提高臨床醫師對該病的認識，避免誤診漏診。

病例資料

一、一般資料

患兒男，12歲5個月，漢族，非近親婚配獨生子，以肥胖、睪丸小為主要表現于2021年10月來中國人民解放軍聯勤保障部隊第九七〇醫院就診?；純和ㄟ^剖宮產娩出，出生時體質量>5 000 g，在嬰兒期無喂養問題，無長期服用藥物史，患兒發育落后，12月齡說話，1歲6個月可走，學習成績差，平日少言，與人溝通交際能力差，活動量少，易疲勞，家屬未在意，未予特殊處理。近期家屬無意間發現患兒睪丸小，遂到當地醫院就診，睪丸彩色多普勒超聲檢查（彩超）提示雙隱睪，腎臟彩超顯示患兒左腎缺如。家屬訴患兒存在嗅覺異常。患兒既往史、家族史無特殊。

二、體格檢查

體型肥胖，體質量78.4 kg（>P97），身高150.2 cm

（P10～P25），BMI 34.8 kg/m2（>P97），皮膚粗糙，耳垂厚，上眥贅皮，杏仁眼，下巴略尖、稍前凸，面部可見散在黑色素痣。雙側乳房隆起，未觸及明顯硬核。陰毛、腋毛稀疏，睪丸體積0.5～1 mL，外陰PH1期，陰莖長4.0 cm，周長5.5 cm。

三、診療經過

入院后測卵泡刺激素1.10 mIU/mL，黃體生成素0.33 mIU/mL，睪酮0.19 ng/mL，促性腺激素釋放激素（GnRH）激發試驗提示性腺軸尚未啟動，見表1。復查睪丸彩超提示雙隱睪，睪丸位于雙側腹股溝區，左側大小約17 mm×9 mm，右側大小約18 mm×8 mm，隨呼吸上下游走，可部分進入陰囊。嗅覺測試存在輕度嗅 覺障礙，初步診斷為低促性腺激素性性功能減退癥，給予肌內注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）治療。雙側乳腺彩超提示乳核可見，右側大小約7 mm×4 mm，左側大小約6 mm×5 mm。顱腦MRI未見異常。綜上，患兒表現為異常的體質量增加、生長發育遲緩、低促性腺激素性性功能減退癥、雙隱睪及左腎缺如，高度懷疑患兒存在基因缺陷疾病，在取得患兒父母同意的情況下，對患兒及其父母抽血進行全外顯子組基因測序。結果顯示，患兒PHIP基因有1個雜合突變，該突變位點位于6號染色體PHIP基因內含子區域的一處雜合位點變異（g.79752559C>G），為點突變，其父母該位點均為正?；蛐?，該突變可能影響mRNA的編輯加工和表達，見圖1。檢索人類基因突變數據庫（HGMD）數據庫無該位點突變的報道，根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）的《ACMG 遺傳變異分類標準與指南》，該變異被解釋為“可能致病性變異”［4］。患兒最終被診斷為CHUJANS。隨訪10個月，患兒經HCG治療后睪丸體積較前略有增大。

討論

CHUJANS是新近發現的一種罕見肥胖綜合征，屬常染色體顯性遺傳病，可在嬰兒期發病，其臨床特征是整體發育遲緩、行為異常、智力障礙、肥胖和畸形［5］。CHUJANS與PHIP基因的雜合突變相關，PHIP結構的改變是CHUJANS表型的主要驅動因素，該基因存在于6q14染色體上，最初在智力障礙患者中被發現。大多數患有CHUJANS的患者無家族史，其變異出現在生殖細胞或胎兒發育過程早期。PHIP通過可變剪接編碼3種不同蛋白質，包括PHIP1、PHIP及NDRP，其中PHIP1是長約1 821氨基酸的蛋白質，又稱為DDB1和CUL4相關因子14（DCAF14），是泛素連接酶復合物的多種底物受體之一，因此PHIP基因突變可通過破壞泛素連接酶途徑致病，參與信號轉導、蛋白質運輸、染色體修飾、有絲分裂等過程［6-9］。PHIP基因還可與胰島素受體底物1的pleckstrin同源結構域相互作用參與調節胰腺細胞的生長和胰島素介導的信號轉導，如胰島素介導的有絲分裂、基因表達及葡萄糖的轉運，尤其是可調節骨骼肌細胞中胰島素受體刺激的葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）易位，GLUT4易位通過自身構象改變將葡萄糖攝入細胞內，在維持血糖穩定及能量代謝中具有重要作用，因此PHIP基因或編碼蛋白的功能被中斷，致使患者出現肥胖［7， 10］。

目前，在ClinVar數據庫中（2022年10月3日訪問），關于PHIP基因有20個為移碼突變，67個為錯義突變，32個為無義突變，9個為剪接突變。依據ACMG的分類標準，52個為良性多態性變異，10個為疑似良性變異，58個為意義未明變異，42個為疑似致病變異，55個為已知致病突變。

CHUJANS的臨床表現多種多樣，除特征性臨床表現外，還可同時累及多個系統，表現出不同癥狀。突變體表達使基因組中復制不足的區域暴露，基因組的不穩定性增加，復制叉的穩定性與一系列臨床表現相關。CHUJANS患兒神經系統表現可出現多種行為障礙，包括注意缺陷障礙、刻板行為、自閉癥、智力發育落后等，顱腦MRI表現多為正常，部分可以見到腦回和腦溝略有擴大，可見增寬的透明隔腔。皮膚表現可見牛奶咖啡斑，患兒往往還存在特殊面容，包括高額頭、杏仁眼、厚耳垂、長人中、寬鼻尖、上眥贅皮等。本文報道的患兒的臨床表型與既往Kaur［11］、Jansen等［12］報道的PHIP基因突變個體具有相似表型，見表2。本例患兒基因突變位點位于PHIPg.79752559C>G，該基因位點突變可改變RNA前體剪接方式，該基因突變所致嚴重程度不一，可能與突變位點存在相關性［13］。研究顯示，跨越6q14.1區域的微缺失患者也具有相似的臨床表現，但存在一些額外的表現，考慮可能與6q14中相鄰基因的缺失有關［14-15］。

CHUJANS的治療大多采用對癥支持治療。對于肥胖的管理應按照標準指南進行，目的是在不影響患兒身體健康及生長發育的狀態下，減少能量攝入、增加能量消耗，使體脂減少并接近于正常狀態。常見的治療方式包括：生活方式干預、心理行為干預、藥物治療及減重手術。發育遲緩者可在醫師指導下給予基因重組人生長激素替代治療，定期監測身高、體質量 、性發育狀態等。對于存在智力障礙及行為問題的患兒，可于專業的兒童康復中心行系統化治療，對于部分肌張力減退的患兒，也可在康復治療師的幫助下，指導家長及患兒共同參與練習。

綜上，Chung-Jansen綜合征早期表現缺乏特異性，在目前的高生活水平狀態下，兒童肥胖已成為當今社會緊迫的公共健康問題之一，需及時合理地進行診斷評估及治療，對于存在不明原因肥胖，尤其是合并發育遲緩、智力障礙及畸形的患兒，應盡早完善基因檢查，以明確診斷，早期診斷并采取綜合方案治療有助于改善患兒預后。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-04-16）

（本文編輯：洪悅民）