核苷類藥物用于慢性乙型病毒性肝炎治療的療效分析

陳梅花

（吉林市中心醫(yī)院急診科，吉林 吉林 132001）

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（簡稱乙肝病毒）感染所致，病情有急慢性之分，臨床表現(xiàn)為肝功能改變、惡心嘔吐、乏力等。隨著疾病的發(fā)生與發(fā)展，還會出現(xiàn)肝細胞壞死，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，逐漸演變?yōu)楦斡不⒏伟┑取Ｋ幬镏委熓悄壳芭R床針對慢性乙型病毒性肝炎患者治療的常用方案，其中核苷類藥物被臨床廣泛應(yīng)用。阿德福韋酯是臨床常用的核苷類抗病毒藥物，可以有效抑制乙肝病毒的復(fù)制，控制疾病的進展，但隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)長期使用阿德福韋酯，會導(dǎo)致機體產(chǎn)生不同程度的耐藥性和交叉耐藥性，甚至部分患者的腎功能會出現(xiàn)異常，預(yù)后不佳[1]。恩替卡韋是一種核苷類似物，具有強效、低耐藥性等特點，對乙肝病毒有較強的抑制作用，可有效阻止乙肝病毒的逆轉(zhuǎn)錄，減輕肝臟的負擔[2]。隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)在阿德福韋酯用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用恩替卡韋，可使兩藥發(fā)揮協(xié)同作用，抑制病毒復(fù)制的同時降低患者的耐藥性，可以用于長期抗病毒治療[3]。基于此，本研究旨在探討慢性乙型病毒性肝炎在阿德福韋酯治療的基礎(chǔ)上添加恩替卡韋聯(lián)合治療的臨床效果，為提高臨床治療慢性乙型病毒性肝炎的療效提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020 年5 月至2021 年3 月吉林市中心醫(yī)院收治的60 例慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同將其分為兩組。對照組30 例患者中男性19 例，女性11 例；年齡25~55 歲，平均（39.36±5.14）歲。觀察組30 例患者中男性16 例，女性14 例；年齡26~55 歲，平均（38.63±5.74）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間可比。診斷標準：參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[4]中慢性乙型病毒性肝炎的判定標準：①乙肝病毒的脫氧核糖核酸>20 000 IU/mL；②血清乙型肝炎表面抗原>1 000 IU/mL；③經(jīng)腹部彩超檢查發(fā)現(xiàn)，患者肝臟回聲明顯增粗，脾臟有輕度增大。納入標準：①符合上述診斷標準，且經(jīng)臨床與實驗室檢查，確診為慢性乙型病毒性肝炎；②感染乙型肝炎病毒時間超過半年；③首次發(fā)病；④對阿德福韋酯、恩替卡韋藥物無過敏史。排除標準：①合并其他急慢性感染；②合并肝硬化或其他惡性腫瘤；③認知功能障礙且心理疾病嚴重。本研究經(jīng)吉林市中心醫(yī)院收醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法給予對照組患者單用阿德福韋酯膠囊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20060666，規(guī)格：10 mg/粒）口服治療，按照10 mg/次，1 次/d 的頻率用藥。觀察組患者在對照組治療方法的同時采用恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/ 片）口服治療，按照0.5 mg/次，1 次/d 的頻率用藥。兩組均治療6 個月。

1.3 觀察指標①臨床療效。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血6 mL，離心（3 500 r/min，10 min）后取血清，取2 mL 采用全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BS-350S）檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平，采用聚合酶鏈反應(yīng)法檢測乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測乙型肝炎e 抗原（HBeAg）水平，比較兩組患者ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率及HBeAg 轉(zhuǎn)陰率。②肝功能。血液采集和血清制備同①，采用全自動生化分析儀檢測血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）水平。③應(yīng)激指標與炎癥因子。血液采集和血清制備同①，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）水平。④不良反應(yīng)。統(tǒng)計患者惡心嘔吐、腹痛腹瀉及皮疹等發(fā)生情況，以評估聯(lián)合使用阿德福韋酯與恩替卡韋治療的安全性。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)] 表示，采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)S-W 法檢驗證實均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療6 個月后兩組患者ALT 復(fù)常率、 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、 HbeAg 轉(zhuǎn)陰率相比，觀察組均更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者肝功能比較治療后兩組患者肝功能指標水平均較治療前降低，且組間比較觀察組更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能比較( ±s)

表2 兩組患者肝功能比較( ±s)

注：與治療前比，*P<0.05。AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBiL：總膽紅素。

?

2.3 兩組患者應(yīng)激指標與炎癥因子比較治療后兩組患者血清MDA、 IFN-γ 水平均較治療前降低，且組間比較觀察組更低；血清SOD、 IL-4 水平均較治療前升高，且組間比較觀察組更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者應(yīng)激指標與炎癥因子比較( ±s)

表3 兩組患者應(yīng)激指標與炎癥因子比較( ±s)

注：與治療前比，*P<0.05。MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶；IFN-γ：干擾素-γ；IL-4：白細胞介素-4。

?

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%（3/30），對比對照組16.67%（5/30），觀察組更低，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎在臨床中是一種常見且典型的肝臟慢性病，治愈難度較大。慢性乙型病毒性肝炎可通過血液、母嬰傳播，亦可借助性傳播，發(fā)病后會導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹脹、惡心、肝區(qū)疼痛等一系列癥狀，病情嚴重者甚至會誘發(fā)肝硬化，嚴重影響患者的身心健康，若疾病控制效果欠佳則會直接威脅患者的生命健康，同時也會加大臨床治療難度。

目前對于慢性乙型病毒性肝炎的治療多以西醫(yī)方案為主，其中抗炎類、免疫調(diào)節(jié)類及抗病毒藥物均被用于治療該病[5]。多年臨床研究證實，核苷類藥物在慢性乙型病毒性肝炎的治療中優(yōu)勢顯著，因此該方案也成為臨床治療慢性乙型病毒性肝炎的首選，早期給予積極、有效的抗病毒治療，可以有效改善慢性乙型病毒性肝炎的肝臟功能，抑制肝硬化的同時降低肝癌發(fā)生率[6]。阿德福韋酯屬于單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，被臨床廣泛用于治療慢性乙型病毒性肝炎，藥物的使用可抑制病毒的復(fù)制，促進肝臟基質(zhì)的降解，繼而減輕肝臟炎癥，但阿德福韋酯的抗病毒活性較低，起效較慢，單藥治療常不能強效抑制HBV[7]。恩替卡韋是優(yōu)質(zhì)的鳥嘌呤核苷酸類似物，可以通過和三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷發(fā)生競爭作用，從而有效抑制HBV并削弱逆轉(zhuǎn)錄酶活性[8]。阿德福韋酯治療期間，需對患者的肝功能嚴密監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果隨時且適當?shù)卣{(diào)整阿德福韋酯具體劑量。本研究中，相較于對照組，觀察組患者ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HbeAg 轉(zhuǎn)陰率均更高，治療后觀察組肝功能指標水平更低，表明在阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎的基礎(chǔ)上添加恩替卡韋治療的療效顯著，有助于減輕肝臟受損程度，改善肝功能。

氧化應(yīng)激是促進肝損傷和肝纖維化的原因之一，慢性乙型病毒性肝炎的發(fā)生，會導(dǎo)致機體內(nèi)發(fā)生氧化反應(yīng)，損傷肝細胞的同時大量復(fù)制病毒，釋放炎癥因子，加重肺纖維化的形成。慢性乙型病毒性肝炎的發(fā)生和發(fā)展，會明顯降低患者血清SOD 水平，而病情有所控制后，MDA水平會呈不斷降低狀態(tài)[9]。而IFN-γ、IL-4 是輔助性T 細胞1（Th1）、輔助性T 細胞2（Th2）的代表性細胞因子，IFN-γ 可促進組織相容性復(fù)合體分子的高表達，若慢性乙型病毒性肝炎患者的肝功能受損，其水平會表現(xiàn)為急劇增高，繼而促進機體釋放大量炎癥因子進入血液循環(huán)；IL-4在抑制Th1 發(fā)生免疫應(yīng)答方面具有顯著價值及作用，可有效減輕肝細胞損傷[10]。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清MDA、IFN-γ 水平均顯著降低，且觀察組更低，血清SOD、IL-4 水平均顯著升高，且觀察組更高，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率更低，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，表明在阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎的基礎(chǔ)上添加恩替卡韋治療可顯著抑制應(yīng)激反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性良好。其原因在于，恩替卡韋與阿德福韋酯聯(lián)合治療慢性乙型病毒性肝炎可以有效抑制機體的應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，增強免疫功能，而阿德福韋酯、恩替卡韋聯(lián)合用藥，確保兩者發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，恩替卡韋彌補了阿德福韋酯的不足，有效減少肝細胞的損傷確保療效、保證了用藥安全性[11]。

綜上，在阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎的基礎(chǔ)上添加恩替卡韋治療臨床療效顯著，可有效改善患者肝功能，減輕機體的應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，且安全性良好，具備臨床推廣價值。