阿托伐他汀治療高脂血癥性脂肪性肝病的臨床研究

甘蘇琴

（深圳市寶安區人民醫院感染肝病科，廣東 深圳 518000）

高脂血癥性脂肪性肝病指由于高脂血癥脂質合成過多，肝臟無法代謝從而導致肝組織內聚集大量脂質，肝細胞脂肪變性而產生的一系列病理改變。針對高脂血癥性脂肪性肝病的治療，一般以調整飲食、增加運動量、調節脂代謝和阻滯肝纖維化進展等為主。但目前臨床并未有針對該病的特異性治療藥物。多烯磷脂酰膽堿是臨床治療肝病的常用藥物，可以減輕肝內脂肪蓄積，改善肝功能，但單一用藥治療效果欠佳[1]。他汀類藥物主要作用在于降脂，此外還兼具抗炎和抗氧化等多種治療效果，一直以來是針對治療脂代謝異常疾病的常用藥物，阿托伐他汀可以提升高密度脂蛋白膽固醇表達，具有良好的抗炎癥和抗氧化作用[2]。既往研究指出，阿托伐他汀治療非酒精性脂肪性肝病合并高脂血癥具有較高的安全性和治療價值[3]。基于此，本研究旨在分析阿托伐他汀治療高脂血癥性脂肪性肝病的臨床效果，以及對患者血脂、炎癥反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019 年1 月至2023 年1 月深圳市寶安區人民醫院收治的150 例高脂血癥性脂肪性肝病患者，以隨機數字表法分為兩組，各75 例。對照組患者中男性40 例，女性35 例；年齡35~56 歲，平均（45.50±3.14）歲；病程2~4 年，平均（3.01±0.16）年；BMI 26~35 kg/m2，平均（30.70±1.01） kg/m2。研究組患者中男性39 例，女性36 例；年齡35~57 歲，平均（46.00±3.14）歲；病程2~4 年，平均（3.00±0.21）年；BMI 25~35 kg/m2，平均（30.50±1.21） kg/m2。兩組患者一般資料經過對比，差異無統計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：①符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》[4]中高脂血癥性脂肪性肝病的診斷標準；②意識清晰，可交流，具備生活自理能力；③近2 周未接受保肝和降脂治療。排除標準：①合并神經障礙及意識模糊；②肺、腎及心等組織臟器功能衰竭；③妊娠與哺乳期婦女；④合并肝硬化；⑥急性全身感染；⑦近期需手術治療者；⑧合并惡性腫瘤；⑨因病毒性、藥物性所致的肝損傷。本次研究獲得深圳市寶安區人民醫院醫學倫理會批準，所有高脂血癥性脂肪性肝病患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法給予對照組患者飲食指導，制定個性化飲食方案，結合運動耐力給予運動干預，口服多烯磷脂酰膽堿膠囊[ 賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準字H20059010，規格：228 mg/粒]治療，2 粒/次，3 次/d。研究組患者在對照組的治療基礎上聯合阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407，規格：10 mg/片）治療，口服劑量和頻率為20 mg/次，1 次/d，兩組患者均持續治療12 周。

1.3 觀察指標①脂代謝指標。分別于治療前后采集兩組患者晨起空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min）后獲得上層血清，使用全自動生化分析儀[貝克曼庫爾特（美國）股份有限公司，型號：AU58000]檢測血清三酰甘油、血清總膽固醇和血清高密度脂蛋白水平。②肝功能指標。采血、離心方法同①，分別于治療前后使用全自動生化分析儀檢測血清天冬氨酸氨基轉移酶、血清丙氨酸氨基轉移酶和血清谷氨酰轉肽酶。③炎癥反應指標。采血、離心方法同①，分別于治療前后采用酶聯免疫吸附法測定兩組患者血清腫瘤壞死因子-α、 C-反應蛋白和白細胞介素-6水平。

1.4 統計學方法本研究數據采用SPSS 21.0 統計學軟件計算，計量資料經S-W 法檢驗證實符合正態分布，以(±s)表示，組間比較采用獨立t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者脂代謝指標比較與治療前比，治療后兩組患者血清三酰甘油、血清總膽固醇水平均降低，且研究組低于對照組；血清高密度脂蛋白水平均升高，且研究組高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者脂代謝指標比較(mmol/L， ±s)

表1 兩組患者脂代謝指標比較(mmol/L， ±s)

注：與治療前比，*P<0.05。

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2.2 兩組患者肝功能指標比較與治療前比，治療后兩組患者血清天冬氨酸氨基轉移酶、血清丙氨酸氨基轉移酶、血清谷氨酰轉肽酶水平均降低，且研究組低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標比較(U/L，±s)

注：與治療前比，*P<0.05。

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2.3 兩組患者炎癥反應指標比較與治療前比，治療后兩組患者血清腫瘤壞死因子-α、血清C-反應蛋白、血清白細胞介素-6 水平均降低，且研究組低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥反應指標比較( ±s)

表3 兩組患者炎癥反應指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P<0.05。

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3 討論

高脂血癥主要因脂肪攝入過多，脂蛋白合成及代謝障礙引起。肝臟是人體合成和轉運及分解脂質的重要樞紐，在脂質代謝中發揮著不可替代的重要作用。若肝臟無法分解攝入的過多脂質，將致使肝臟細胞中脂肪的過度積聚，引起脂肪肝、肝臟組織炎癥和纖維化，從而導致高脂血癥性脂肪性肝病的發生。臨床治療高脂血癥性脂肪性肝病不僅需要保持健康的飲食和合理的運動，更需要通過藥物對癥治療。多烯磷脂酰膽堿是治療肝病的藥物之一，其含有多聚乙烯卵磷脂，其能夠為細胞提供充足的卵磷脂，修復肝細胞的細胞膜和細胞器膜，增加細胞膜流動性與穩定性，并減少自由基攻擊，促進有關酶和肝功能恢復，起到保護肝臟的作用，同時多烯磷脂酰膽堿可促進肝臟合成脂蛋白，增強膽固醇的利用和轉化，促進高密度脂蛋白的轉運與攝取，發揮降低血脂的作用，但單一用藥調節脂類代謝的效果一般[5]。

他汀類藥物主要作用為降脂，本研究認為從降脂角度出發，依據肝臟分解脂質原理，或可有效減輕高脂血癥性脂肪性肝病患者局部炎癥反應，抑制氧化應激并實現控制病情進展，保護肝功能的目的[6]。阿托伐他汀屬于一種羥甲基戊二酰輔酶A 的還原酶抑制劑，能夠通過抑制膽固醇生物合成的羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶，從而阻斷膽固醇的合成，進而刺激肝細胞表面低密度脂蛋白受體代償性增加，提高低密度脂蛋白的攝取及代謝，改善脂類代謝，發揮調脂和降脂的作用，以此來實現阻止脂肪肝的進展[7-8]。高脂血癥性脂肪性肝病患者通常合并血脂紊亂，表現為三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平增高、高密度脂蛋白膽固醇水平下降。本次研究結果得出，與治療前比，治療后兩組患者血清三酰甘油、血清總膽固醇水平均降低，且研究組更低；血清高密度脂蛋白水平均升高，且研究組更高，說明在常規治療的基礎上，加用阿托伐他汀治療高脂血癥性脂肪性肝炎，能夠改善脂代謝，具有良好臨床應用價值，可促進疾病好轉。

脂代謝異常引起炎癥并造成肝功能下降，肝功能降低影響脂代謝及炎癥抑制，三者惡性循環。肝星狀細胞是肝纖維化中炎癥信號的主要接收細胞和促纖維化的主要效應細胞，肝細胞損傷、死亡引發炎癥反應，炎癥激活肝星狀細胞引起細胞外基質的分泌和沉積而導致肝纖維化，直接降低肝功能。酶指標如天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶，大量分布于肝細胞或心肌等細胞中，其升高往往可直接提示肝損傷程度，且與炎癥反應密切[9]。阿托伐他汀可糾正脂代謝紊亂，避免脂類物質在肝內大量蓄積，保護肝細胞，故可改善患者肝功能；同時阿托伐他汀可抑制肝星狀細胞增殖，進而實現延緩肝纖維化進程[10]。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶水平均降低，且研究組更低，說明阿托伐他汀治療可改善高脂血癥性脂肪性肝病患者肝功能。

高脂血癥性脂肪性肝病患者常合并微生態平衡失調，無法消除腸道革蘭氏陰性菌，引發腸源性內毒素血癥，并進一步作用于肝庫普弗細胞，造成慢性炎癥級聯反應，造成炎癥因子網絡紊亂。腫瘤壞死因子-α 可通過促進活性氧類合成使肝細胞發生氧化應激損傷，誘發肝細胞凋亡；白細胞介素-6 是一種促炎因子，可加速肝細胞急性期蛋白C-反應蛋白合成，促進細胞外基質增生，同時能影響胰島素介導的脂解作用，形成脂肪堆積，促進疾病的發展[11]。阿托伐他汀利有著多向性抗炎作用，可阻止單核細胞中過氧化酶的合成，并抑制組織因子的表達，減少促炎因子及其相關遞質的分泌，實現抗炎作用；同時脂代謝與內毒素關系密切，內毒素與炎癥因子網絡協同作用，可加劇肝細胞的炎癥免疫性損傷，影響脂代謝和肝纖維化，而阿托伐他汀降脂效果顯著，可以減少內毒素，發揮抗炎作用[12-13]。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清腫瘤壞死因子-α、C-反應蛋白、白細胞介素-6 水平均降低，且研究組低于對照組，說明阿托伐他汀治療高脂血癥性脂肪性肝病具有良好的抗炎價值。

綜上，阿托伐他汀治療高脂血癥性脂肪性肝病，具有降脂、抗炎及提高肝功能的作用，但本次研究設計不夠全面深入，未對安全性進行研究，需要后續擴大樣本量、優化方案以進一步評估阿托伐他汀的臨床價值。