高頻重復經顱磁刺激聯合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的前瞻性研究

謝 超

（南京市祖堂山精神病院康復科，江蘇 南京 211106）

阿爾茨海默病是一種常發生于老年群體的中樞神經退行性病變，其病因目前尚未完全明確，但主要與遺傳、環境等因素有關，臨床主要表現為進行性認知功能障礙和行為損傷，病情嚴重者其認知功能損害嚴重至會喪失與外界接觸能力，造成機體功能及精神情緒障礙。現階段國內對于阿爾茨海默病主要以藥物治療為主，減輕患者臨床癥狀，延緩病情發展。鹽酸多奈哌齊是臨床常用的阿爾茨海默病治療藥物，主要通過增強膽堿能神經的功能發揮治療作用，但隨著病情進展，功能完整的膽堿能神經元漸趨減少，其治療效果也會不斷減弱，整體效果不佳，需與其他治療方法相結合[1]。高頻重復經顱磁刺激已用于治療多種神經精神疾病，可利用脈沖磁場刺激中樞神經，使阿爾茨海默病患者皮質神經細胞膜電位產生感應電流，對腦內代謝與神經電活動產生正向影響，從而改善神經系統功能，以達到治療效果[2]。基于此，本研究旨在探討阿爾茨海默病患者行高頻重復經顱磁刺激、鹽酸多奈哌齊聯合治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021 年2 月至2023 年3 月南京市祖堂山精神病院收治的阿爾茨海默病患者52 例，以隨機數字表法將患者分為兩組。對照組（26 例）患者年齡53~90 歲，平均（69.55±7.03）歲；男、女性患者分別為15、11 例；病程8 個月~12 年，平均（5.86±1.37）年。觀察組（26 例）患者年齡54~90 歲，平均（70.52±7.31）歲；男、女性患者均為13 例；病程8 個月~13 年，平均（5.98±1.32）年。兩組患者一般資料進行對比，差異無統計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：①符合《2018 中國癡呆與認知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》[3]中的相關診斷標準；②逐步進展的記憶能力下降≥ 6 個月；③進展性視理解功能、視覺辨認能力、視覺空間能力異常或障礙；④經測試后發現記憶能力顯著下降；⑤對鹽酸多奈哌齊存在過敏現象；⑥經檢查未發現顱內存在器質性病變。排除標準：①既往有癲癇病史；②嚴重視聽及溝通障礙；③發病前即存在有認知功能障礙；④體內存在有金屬植入物或電子設備。本研究經南京市祖堂山精神病院醫學倫理委員會批準，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法所有患者均接受營養支持、神經營養及康復訓練等常規治療。對照組加用鹽酸多奈哌齊片（重慶銳恩醫藥有限公司，國藥準字H20010723，規格：5 mg/片）口服，5 mg/次，1 次/d。在對照組治療方案的基礎上，觀察組患者加用高頻重復經顱磁刺激治療，將經顱磁刺激儀（常州市華康醫療器械有限公司，型號：HK-5004）儀器探頭放置于患者頭部左、右兩側前額葉背外側皮質區域，設置刺激強度為80%的運動閾值，刺激頻率10 Hz，按照左、右側前額葉背外側皮質區域刺激，均刺激30 個序列，每個序列行20 個脈沖，每刺激2 s 后間歇28 s，先左后右，兩側各刺激15 min，1 次/d，3 次/周。兩組患者均持續治療3 個月。

1.3 觀察指標①臨床療效，以癡呆病理行為評定量表（CDR）[4]對臨床療效進行評估：患者治療3 個月后，CDR 得分較治療前減少幅度>60%，視為顯效；患者治療3 個月后，30%≤ CDR 得分較治療前減少幅度≤ 60%，視為有效；患者治療3 個月后，CDR 得分較治療前減少幅度<30%，視為無效[3]。總有效率=顯效率+有效率。②精神狀態、認知功能、生活能力。于治療前及治療3 個月后采用簡易精神狀態檢查量表（MMSE）[5]評估患者精神狀態，總分30 分；采用蒙特利爾認知評分量表（MoCA）[6]評估患者認知功能，總分30 分，MMSE、MoCA 評分分值越高，則精神狀態、認知功能越好。采用改良Barthel 指數（MBI）[7]評估患者治療前及治療3 個月后獨立生活能力，總分100 分，患者得分越高，獨立生活能力越好。③血清β-淀粉樣蛋白（Aβ）水平，治療前與治療3 個月后采集患者空腹靜脈血5 mL，制備血清（3 500 r/min 離心10 min），酶聯免疫吸附法檢測Aβ1-28、Aβ1-40、 Aβ1-42水平。④不良反應，統計患者治療期間惡心欲嘔、失眠、皮疹、頭痛不良反應發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布且方差齊，以(±s)表示，組間比較采用獨立t檢驗，治療前后比較行配對t檢驗。以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者MMSE、MoCA、MBI 評分比較相比治療前，治療3 個月后兩組患者MMSE、 MoCA、 MBI 評分升高，且觀察組各項評分升高幅度更大，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者MMSE、MoCA、MBI 評分比較(分，±s)

表2 兩組患者MMSE、MoCA、MBI 評分比較(分，±s)

注：與治療前比，*P<0.05。MMSE：簡易精神狀態檢查量表；MoCA：蒙特利爾認知評分量表；MBI：改良Barthel 指數。

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2.3 兩組患者血清Aβ 水平比較相比治療前，治療3 個月后兩組患者血清Aβ1-28、 Aβ1-40、 Aβ1-42降低，觀察組患者各項血清Aβ 水平降低幅度更大，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者血清Aβ 水平比較( ±s)

表3 兩組患者血清Aβ 水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P<0.05。Aβ：β-淀粉樣蛋白。

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2.4 兩組患者不良反應發生情況比較治療期間觀察組患者不良反應總發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[ 例(%)]

3 討論

阿爾茨海默病常發于老年患者，其臨床癥狀以認知障礙為主，同時伴有精神行為異常、記憶功能下降、判斷能力衰退、情緒改變、行為失常等癥狀，其導致的記憶力減退會導致患者無法進行日常生活活動，可對患者的生命健康安全造成嚴重威脅。阿爾茨海默病是老年癡呆的一種，膽堿能神經傳遞功能低下與老年癡呆的發病機制密切相關。鹽酸多奈哌齊能夠可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高其濃度，改善膽堿能神經傳遞功能，在延緩病情發展方面可以發揮一定作用。但相關研究顯示，單獨長期使用鹽酸多奈哌齊治療，會導致惡心欲嘔、失眠等多種不良反應的發生，患者依從性較差[8]。

高頻重復經顱磁刺激是一種新型且具有無創、安全等特點的物理治療方法，屬于新型神經電生理技術。主要是利用電磁感應產生磁脈沖，透過顱骨進入大腦皮層，可積極影響患者大腦與情緒及認知調節有關的區域，從而改善患者不良情緒，也調節了睡眠質量，提高了認知功能；同時高頻重復經顱磁刺激會增加患者腦血流量，促進神經通路和腦區損傷的修復，也可改善認知功能，且高頻重復經顱磁刺激屬于非侵入性物理治療，因此安全性良好[9]。且也有研究顯示，刺激阿爾茨海默病患者左、右兩側前額葉背外側皮質區域，會改善機體P300 波幅，對患者腦內神經興奮起到提高的作用，從而也就提高了記憶力、注意力等[10]。本研究結果顯示，與對照組比，治療后觀察組患者臨床總有效率及MMSE、MoCA、MBI 評分更高，但兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，說明了阿爾茨海默病患者行高頻重復經顱磁刺激、鹽酸多奈哌齊聯合治療，其療效值得肯定，可進一步改善患者精神狀態，提高認知功能與獨立生活能力，且具有良好的安全性。

Aβ 可由多種細胞產生，主要循環于血液、腦脊液及腦間質液中，而阿爾茨海默病患者腦神經細胞受損嚴重，導致大腦中淀粉樣蛋白團塊嚴重聚集，其各種Aβ 表達水平升高，而Aβ 水平升高會造成神經炎癥，加重患者機體炎癥反應[11]。鹽酸多奈哌齊可提高乙酰膽堿水平，且其作為煙堿乙酰膽堿受體的變構效應配體，也能夠緩解Aβ 的誘導作用下煙堿乙酰膽堿受體生物合成的降低；而高頻重復經顱磁刺激可增加相關神經遞質的周轉率，增加腦源性神經生長因子，及使失衡的下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸正常化，且在磁場作用下能夠減少機體氧化應激和炎癥水平，使細胞減少凋亡，以減少Aβ 蛋白的沉積，兩相結合，更能有效降低患者血清Aβ 水平，延緩病情進展[12]。本研究結果顯示，與對照組比，治療后觀察組患者3 項血清Aβ 指標水平更低，表明高頻重復經顱磁刺激聯合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病患者可有效降低血清Aβ 水平。

綜上，阿爾茨海默病患者經高頻重復經顱磁刺激、鹽酸多奈哌齊聯合治療，可提高患者臨床治療效果，對精神狀態進行改善，同時還可提高認知功能、獨立生活能力，并可降低血清Aβ 水平，同時具有良好的安全性，值得臨床推廣。