腹腔鏡腎癌根治術患者術后對側腎臟慢性腎臟病發病的危險因素及其預測效能

趙宇豪，呂正欽，郭園園，劉貝貝，孫巍，高五岳，劉建民

蚌埠醫學院第一附屬醫院泌尿外科，安徽蚌埠 233000

腎細胞癌（RCC）是泌尿系統的常見惡性腫瘤之一，發病率逐年增加［1］。臨床對腎實質性腫塊的主要治療方法為發現后及時清除。歐洲泌尿外科學會（EAU）指南推薦，直徑＜4 cm 的小體積腎癌應盡量采用腹腔鏡腎部分切除術（LPN）［2］。但結合腎腫瘤位置、數量和外凸率等因素綜合考慮后，腹腔鏡腎癌根治術（LRN）仍是小體積腎癌的臨床常用術式，同時LRN 是手術切除T2 及以上局限性腎腫瘤的標準術式之一［3］。研究［4］發現，LRN 會顯著增加RCC 患者術后慢性腎臟病（CKD）的發生風險，CKD 則會增加患者并發心血管疾病的風險［5］。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）及淋巴細胞/單核細胞比值（LMR）等均與心血管疾病的發生發展密切相關［6］，且在急性腎損傷（AKI）和終末期腎病（ESKD）的發生發展中發揮重要作用［7］。目前關于腎細胞癌患者LRN 術后對側腎臟CKD 的預測指標選擇相關研究報道較少。為此，我們分析了腎細胞癌患者LRN 術后對側腎臟CKD 發病的危險因素，探討相關危險因素對腎細胞癌患者LRN 術后對側腎臟CKD 的預測效能，旨在為LRN 術后對側腎臟CKD的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2020 年1 月—2022 年9 月蚌埠醫學院第一附屬醫院泌尿外科收治的新診斷腎惡性腫瘤并行LRN 的患者122 例。排除標準：①重要隨訪信息缺失患者；②隨訪時間＜6 個月；③術前健側腎功能不全的患者［腎小球濾過率（eGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2）］；④健側腎臟合并腎結石、腎囊腫等疾病影響腎功能的患者；⑤雙側腎腫瘤的患者；⑥合并風濕病等影響機體免疫系統疾病的患者。根據患者術后是否發生對側腎臟CKD，將患者分為CKD 組36 例和非CKD 組86 例。根據K /DOQI 2002 指南［8］CKD 診斷標準為：術后連續3 個月出現eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）。使用修正的簡化MDRD 方程評估腎功能：eGFR［mL/（min·1.73 m2）］=186×Scr-1.154×（年齡）-0.203×［0.742（女性）］×1.233，用患者最新隨訪Scr值進行計算。

1.2 資料收集方法 收集兩組患者的手術年齡、性別、BMI等基礎資料；收集患者的吸煙史、飲酒史、基礎病史（高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等），記錄患者術前血液生物標志物數據［甘油三酯（TG）、纖維蛋白，總膽固醇（CHO）、血紅蛋白（Hb），堿性磷酸酶，血清胱抑素C（cystatin C，CysC）、白蛋白（ALB）等］；收集患者術前患側GFR、健側GFR、總GFR；收集兩組患者術后1 周外周血炎癥指數：C 反應蛋白、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、嗜酸性粒細胞計數、血小板計數、單核細胞計數，計算NLR、PLR及LMR，NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數，PLR=血小板計數/淋巴細胞計數，LMR=淋巴細胞計數/單核細胞計數。記錄患者LRN 術中情況（經腰或經腹、手術時長、腫瘤最大徑、腫瘤側別）及術后病理檢測結果；記錄患者術前、術后6 小時、術后第1 天、出院前及最新隨訪的血清SCr值。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行數據處理。正態分布計量資料采用-x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量數據用中位數（M）和四分位間隔（IQR）表示，組間比較采用兩個獨立樣本的秩和檢驗；計數資料組間比較用χ2檢驗；采用多元Logistic回歸模型分析腎細胞癌患者LRN后對側腎臟CKD 發病的危險因素，以LRN 術后患者是否對側腎臟CKD發病為因變量（否=0，是=1），將單因素分析有統計學差異的因素作為自變量納入多因素Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征曲線（ROC）評價炎癥指標對腎細胞癌患者LRN后發生對側腎臟CKD的預測效能。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 腎細胞癌患者LRN 術后對側腎臟CKD 發病的單因素分析結果 非CKD 組中男54 例，年齡（54.66 ± 10.21）歲，吸煙史28 例，飲酒史24 例，高血壓34 例，糖尿病11 例，BMI（24.43 ± 2.04）kg/m2，患側為左側44 例、右側42 例，病理類型為透明細胞癌70 例、乳頭狀癌4 例、嫌色細胞癌7 例及Xp11.2易位/TFE3 基因融合相關性腎癌5 例，術式為經腰69 例、經腹17 例，腫瘤最大徑（6.12 ± 2.31）cm，患側GFR（50.11 ± 15.45）mL/（min·1.73 m2），健側GFR（58.57 ± 14.38）mL/（min·1.73 m2），總GFR（108.87 ± 20.04）mL/（min·1.73 m2）。CKD 組中男25例，年齡（58.68 ± 10.50）歲，吸煙史12例，飲酒史10 例，高血壓37 例，糖尿病16 例，BMI（25.30 ±2.44）kg/m2，患側為左側22例、右側14例，病理類型為透明細胞癌29例、乳頭狀癌2例、嫌色細胞癌3例及Xp11.2 易位/TFE3 基因融合相關性腎癌2 例，術式為經腰28 例、經腹8 例，腫瘤最大徑（5.89 ±2.95）cm，患側GFR（46.53 ± 12.93）mL/（min·1.73m2），健側GFR（47.81 ± 15.54）mL/（min·1.73m2），總GFR（94.62 ± 20.56）mL/（min·1.73m2）兩組年齡、BMI、術前健側腎臟GFR 及術前總GFR比較，P均＜0.05。

非CKD 組術前甘油三酯（TG）1.44（0.75，1.78）mmol/L、總膽固醇（CHO）為（3.93 ±0.92）mmol/L、血紅蛋白（Hb）為（138.53 ± 19.07）g/L、白蛋白（ALB）為（41.42 ± 3.71）g/L、堿性磷酸酶（ALP）為（73.79 ± 24.87）U/L、纖維蛋白原（FIB）為3.22 （2.67，5.30） g/L、血 清 Scr （70.85 ±27.33）μmol/L、血清C反應蛋白（CRP）4.22 ± 1.34，術后Hb 下降值（20.66 ± 2.90）g/L、術后第1 天 Scr（96.34 ± 17.69）μmol/L、術后第1 天 Scr 上升值24.62 ± 21.76、術 后 1 周 Scr （107.59 ±24.22）μmol/L、術后1 周Scr 上升值35.17 ± 25.54，NLR 為2.72 ± 1.71、PLR 為152.56 ± 87.34、LMR 為3.46 ± 2.11。 CKD 組術前TG 為1.54（0.96，1.82）mmol/L、CHO（4.03 ± 1.08）mmol/L、Hb（135.08 ± 15.06）g/L、ALB（41.16 ± 4.10）g/L、ALP（78.36 ± 36.78）U/L、FIB 3.31（2.65，5.11）g/L、血清Scr（64.79 ± 24.37）μmol/L、血清CRP 為4.69 ±1.40，術后Hb 下降值（20.75 ± 2.31）g/L、術后第1天 Scr（102.27 ± 20.11）μmol/L、術后第1 天 Scr 上升值37.47 ± 18.49、術后1 周Scr（114.14 ±19.99）μmol/L、術后1 周Scr 上升值37.03 ± 27.82，NLR 為4.64 ± 2.63、PLR 為182.15 ± 101.66、LMR為4.56 ± 2.20。兩組術后第1 天血清Scr 上升值、NLR、LMR比較，P均＜0.05。

2.2 腎細胞癌患者LRN 術后對側腎臟CKD 發病的多因素Logistic 回歸分析結果 腎細胞癌患者LRN術后發生對側腎CKD 多因素Logistic 分析結果見表1。由表1可見，術前健側GFR、術前總GFR、術后第1 天Scr 上升值、NLR、LMR 是對側腎臟CKD 發病的獨立危險因素（P均＜0.05）。

表1 腎細胞癌患者LRN術后對側腎臟CKD發病的多因素Logistic回歸分析

2.3 相關危險因素單項及聯合對腎細胞癌患者LRN 術后對側腎臟CKD 的預測價值 術前健側GFR、術前總GFR、術后第1 天Scr 上升值、NLR、LMR 單項及聯合預測腎細胞癌患者LRN 術后對側腎臟CKD 的ROC 曲線下面積（AUC）分別是0.686、0.684、0.686、0.721、0.629、0.771. 當術前健側GFR、術前總GFR、術后第1天血清Scr上升值、NLR、LMR 分別是51.02、98.04、33.5、4.94、3.39 μmol/L 時，此時術前健側GFR、術前總GFR、術后第1 天血清Scr 上升值、NLR、LMR 單項及聯合預測腎細胞癌患者LRN 術后對側腎臟CKD 的敏感度分別為61.6%52.8%、67.7%、50.0%、66.7%、61.1%，特異度分別為70.9%、74.4%、72.1%、90.7%、54.7%、81.4%。

3 討論

根治性腎切除術及腎部分切除術已成為臨床RCC 的標準治療方式，與LPN 相比LRN 將會增加RCC 患者術后遠期CKD 發生的風險1.3～25.8倍［9］，其中發生CKD 的時間大多在1 年以內。而CKD 的發生可能導致心血管疾病、腎功能進行性下降、生活質量降低以及殘疾的發生和進展等并發癥進而增加患者的死亡風險。因此，探究LRN術后對側腎臟CKD 發病的相關危險因素十分有必要。

年齡越大及BMI 越高發生CKD 的幾率則越高。這可能與高齡患者腎皮質萎縮，腎小球單位減少，腎小球變性硬化，內膜增厚有關，國內相關研究［10］也證明年齡是LRN 術后發生對側腎CKD 的影響因素。CALLA 等［11］對于近100萬名美國各種癌癥患者的一項大容量研究中指出，BMI 的增加與腎癌患者特異性死亡率的增加有關，同時肥胖患者在單側腎切除術后有發生蛋白尿和慢性腎功能衰竭的風險［12］，肥胖與腎臟中脂質沉積、腎小球體積增大之間相關［13］。因此對于高齡、肥胖患者在LRN 術后應加強隨訪。本研究發現，術前健側GFR、總GFR、術后第1 天Scr 上升值、NLR 及LMR 是LRN 術后對側腎臟CKD 發病的獨立危險因素，年齡、BMI 也是LRN 術后對側腎臟CKD 發病的危險因素。既往研究認為高血壓及糖尿病也是影響腎功能進展的獨立危險因素，本研究中高血壓及糖尿病患者較少，單因素分析結果示二者不是CKD 的危險因素，結果不排除樣本量較小引起的誤差。

本研究顯示術前健側及總GFR 是術后腎功能進展的獨立危險因素。有研究結果發現腎根治術后患者健側腎臟的有效血流量在術后1 周內將增加約30%，甚至術后10 年有效血流量仍維持在較高水平［14］。腎根治性切除術后1 年患者健側腎臟的GFR會降低33%左右［15］。有效血流量、濃縮功能的增加以及GFR 下降的程度均與健側腎臟代償能力有關，如果健側腎臟已經存在功能異常，那么術后發生對側腎CKD 的概率就會升高。但是相關研究顯示基線GFR 降低不應該被視為腎根治性術的禁忌癥，基線GFR 較低的患者反而更有可能恢復到術前水平，在年輕患者和女性患者中更為顯著［16］。因此對于可能發生CKD 的高危患者術前應完善ECT 等相關檢查，評估術前腎臟功能，防止術后CKD 的發生。對術前腎功能較差的患者提前制定相應治療方案，防止術后腎功能進一步惡化。

本研究組間比較中發現術后血清Scr 變化也是對側腎臟CKD 發病的獨立危險因素，術后第1 天血清Scr 上升值具有較好的應用價值。臨床對患者腎功能檢測時往往以內源性標志物來評價GFR，且以Scr最為常用。Scr通常指的是內生肌酐是一種含氯化合物，是肌肉中磷酸肌酸代謝的產物。肌酐與肌肉含量有關，通過腎小球濾過排出體外，易受腎小球濾過率的影響。但Scr 易受飲食及個人體質等方面的影響，且因腎臟代償功能較強，在早期腎功能降低時Scr 的敏感度欠佳，但在腎功能出現中重度損傷時Scr 仍具有較高的靈敏度。因此本研究認為腎切除術后應密切關注早期肌酐變化，當肌酐變化幅度較大時應盡早實施保腎措施。

本研究發現術后炎癥指數NLR 及LMR 是LRN術后對側腎臟CKD 發病的獨立危險因素，其中NLR較LMR 在預測CKD 進展中有更好的應用價值。炎癥與腫瘤的發生、發展密切相關，炎癥生物標志物比如NLR、PLR、LMR等，已在胰腺癌、乳腺癌等多種腫瘤中被證實有一定的預測作用［17］。炎癥通過破壞特定組織在啟動腫瘤發生中起著重要作用，中性粒細胞是這一過程的關鍵組成部分，同時，它可以通過對腫瘤細胞的直接作用或刺激血管生成來促進疾病進展，從而參與腫瘤的生長和轉移過程［18］。另有研究［19］同樣證明了腫瘤淋巴細胞浸潤與對生存的積極影響之間的關系。腫瘤所促進的炎癥狀態（中性粒細胞增多癥）和宿主免疫反應的抑制（淋巴細胞減少癥）相互作用的導致了NLR 的升高，而慢性腎臟病與患者的炎癥狀態有關。因此在LRN 術后結合NLR 等炎癥指數制定腎功能預測模型對防止CKD的發生具有重要意義。

綜上所述，腎細胞癌患者LRN 術后對側腎臟CKD 發病的危險因素有年齡、BMI、術后1 天肌酐上升值、NLR、LMR。術后第1 天肌酐上升值、NLR、LMR 對于腎細胞癌患者LRN 術后發生對側腎臟CKD 有較高的預測價值，其聯合預測CKD 的預測價值更高。對于合并以上危險因素的腎臟腫瘤患者LRN 術后應警惕CKD 的發生發展并定制相應應對策略。