急性缺血性腦卒中風痰證預測模型構建與驗證

張家成 孫靜 張海林 龍為 朱怡沫 曹云 常靜玲

腦卒中以其高發病率、高病死率和高致殘率給全球范圍的社會發展帶來了沉重負擔。我國每年新發腦卒中人數超200萬,其中,急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)的發病率約占腦卒中的70%,而該負擔預計將進一步增加[1-2]。《2018 ASA/AHA 急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》指出,機械取栓和靜脈溶栓是腦卒中治療史上的兩大進展,但由受多方條件的制約,救治過程中存在諸多延遲因素,導致機械取栓和靜脈溶栓的實際臨床應用率仍然較低[3]。中醫藥以辨證論治為核心的診療模式,對AIS具有明確的治療優勢。近年來,融合宏觀中醫癥狀和微觀理化指標的核心因素,建立病證結合疾病預測,為疾病的風險評估、預警預測提供智能化支持,該過程與“辨證論治”理念相契合[4]。目前綜合多種因素構建的證候預測模型,對于實現患者證候的個體化、精準化治療指導具有一定意義。列線圖可將復雜的模型方程可視化,并綜合多個指標量化后的取值進行個體化預測,進而制定相應的診療方案,這與中醫“辨證論治”的理念較為契合。本團隊前期已應用LASSO回歸變量篩選的Logistic回歸模型(以下簡稱“LASSO-Logistic方法”)構建AIS患者氣虛證的列線圖,共納入性別、高血壓、脂蛋白a、凝血酶原活動度、載脂蛋白E表型5個參數[5]。風痰證是因肝風內動,挾痰竄絡所致,是AIS的主要證型之一,治療不及時,可產生多種嚴重的后遺癥。本研究以AIS為切入點,收集北京中醫藥大學東直門醫院東區神經內科AIS病例資料,采用LASSO-Logistic方法,篩選影響風痰阻絡證(以下簡稱風痰證)的重要因素,構建AIS風痰證的預測模型,為完善精準辨證論治提供臨床依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究納入北京中醫藥大學東直門醫院通州院區腦病科2017年6月至2022年6月間,入院診斷為AIS的患者作為研究對象,本研究已通過北京中醫藥大學東直門醫院倫理委員會審批(審批編號:2023DZMEC-195-02)。

1.2 診斷標準

疾病診斷標準:參照中華醫學會神經病學會頒布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]中AIS的診斷標準:(1)急性起病;(2)局灶神經功能缺損(一側面部或肢體無力或麻木,語言障礙等),少數為全面神經功能缺損;(3)影像學出現責任病灶或癥狀/體征持續24小時以上;(4)排除非血管性病因;(5)腦CT/MRI排除腦出血。

中醫證候診斷方面,我院已構建并實施中風疾病臨床路徑,該路徑參照國家中醫藥管理局制定的《中風病(腦梗死)急性期中醫診療方案》[7],共分為痰熱內閉證、痰蒙清竅證、元氣敗脫證、風火上犯證、風痰阻絡證、痰熱腑實證、陰虛風動證和氣虛血瘀證8個證型。其中風痰阻絡證的診斷標準為:主癥:半身不遂或偏身麻木,口舌歪斜,言語謇澀或不語;次癥:頭暈目眩,痰多而粘;舌脈:舌質暗淡,舌苔薄或白膩,脈弦滑。

1.3 納入標準

納入標準:(1)符合上述AIS西醫疾病診斷標準;(2)執行北京中醫藥大學東直門醫院通州院區中風臨床路徑,明確中醫辨證的病例。

1.4 排除標準

排除標準:(1)合并有嚴重原發性疾病(如心血管、肝、腎、造血、內分泌等系統疾病)、免疫缺陷疾病、腫瘤、精神病患者;(2)臨床資料數據不全者。

1.5 數據處理

1.5.1 數據提取 通過北京中醫藥大學東直門醫院通州院區信息中心提取數據,時間限定為2017年6月至2022年6月,入院診斷為“急性缺血性腦卒中”,分別通過醫院信息管理系統(hospital information system,HIS)、實驗室信息管理系統(laboratory information system,LIS)獲得AIS患者的人口學特征、疾病診斷、中醫辨證、實驗室檢查等信息。

1.5.2 數據整理 獲得HIS數據和LIS數據后,根據患者唯一住院ID將兩部分數據合并,篩除缺少人口學特征、中醫診斷及主要實驗室檢驗結果的患者。針對同一患者的多次入院數據,僅選取首次就診信息納入,進一步對西醫診斷、中醫辨證單獨提取并篩除冗余信息,最終清洗好的數據導入Microsoft Excel軟件,構建AIS中醫臨床信息數據庫,并對研究對象特征描述變量進行賦值。此過程采用雙人核對的模式,以保證數據的準確性。

1.5.3 模型構建 本研究采用LASSO回歸對所有臨床特征變量進行降維處理,篩選出對風痰證最具影響意義的因素,在選擇最優λ參數時采用10折交叉驗證,以交叉驗證誤差最小時的λ值為模型最優值,統計此時對應的非零系數的個數。將LASSO篩選得到的變量納入多因素Logistic回歸分析,并構建列線圖預測模型。

1.5.4 模型驗證和評價 采用Bootstrap法進行1000次重抽樣進行內部驗證并繪制校準曲線,采用一致性系數(consistency index,C-index)評價模型的區分度,通過決策曲線分析法(decision curve analysis,DCA)對模型的臨床有效性進行評價。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 基本情況

本研究共納入1073例AIS患者,風痰證組724例,非風痰證組349例。根據人口學特征、合病疾病、實驗室指標三個方面,共納入39項待篩選指標,比較兩組各指標發現,性別、年齡、生活質量評分、合并冠心病、合并高脂血癥、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、D二聚體(D-Dimer,D-D)、纖維蛋白原降解產物(fibrinogen degradation products, FDP)、纖維蛋白原定量(fibrinogen,FIB)、淋巴細胞比率(lymphocyte ratio,LYMPH%)、單核細胞比率(monocyte ratio,MONO%)、中性粒細胞比率(neutrophil ratio,NEUT%)、紅細胞計數(red blood cell count,RBC)、白細胞計數(white blood cell count,WBC)存在顯著性差異(P<0.05),見表1～2。

表1 1073例AIS患者人口學特征和合并疾病相關篩選指標比較

2.2 特征篩選

本研究通過LASSO回歸模型篩選得到16個變量:性別、年齡、生活質量評分、合并高血壓、合并冠心病、合并高脂血癥、合并頸動脈硬化、合并頸動脈斑塊、D-Dimer、FDP、FIB、HCT、LYMPH%、MONO%、NEUT%、WBC。見圖1。

注:A 通過交叉驗證確定模型中最優參數(λ);B 取最優λ值時LASSO模型中納入的變量數目。

2.3 Logistic回歸模型構建及列線圖

通過上述LASSO回歸篩選得到16個與AIS風痰證密切相關的變量,將這16個變量作為自變量納入Logistic模型,Logistic回歸分析顯示性別、年齡、生活評分、合并高脂血癥、FIB、WBC共計6個自變量為風痰證預測模型的獨立影響因素(P<0.05),模型中各變量的系數為:性別(β=0.518)、年齡(β=-0.02)、生活評分(β=0.015)、合并高脂血癥(β=1.42)、 FIB(β=-0.199)和WBC(β=0.4), 見表3。基于以上6個變量構建的模型作為AIS患者風痰證列線圖預測模型(圖2),根據每個患者相應特征值可在列線圖頂端的分值線上得到對應分值,將模型中所有變量的分值求和得到總分,最后可根據總分在列線圖底部的預測線上得到相應的預測風險值。

注: *表示P<0.05,**表示P<0.01,***表示P<0.001。

表3 AIS風痰證多因素Logistic回歸分析結果

2.4 模型驗證和評價

AIS風痰證列線圖預測模型的C指數為0.712(95%CI[0.680,0.745])。應用Bootstrap法進行1000次重抽樣進行內部驗證并繪制校準曲線,校準曲線顯示該模型的預測結果與實際結果具有較好的一致性,見圖3A。此外,進一步采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗提示本模型校準度良好(P>0.05)。本研究應用DCA曲線評估預測模型的臨床有效性(圖3B)。當閾值率>3%以及<93%時該模型對AIS風痰證進行預測可臨床獲益。

注:A模型校準曲線;B模型DCA曲線。

3 討論

中醫認為,中風的病理因素多見于風、火、痰、氣、虛、瘀,這些病理因素可單獨或相兼致病,其中風痰相兼、痹阻腦絡是本病最為常見的病因病機,尤其在AIS中,風痰證的發生概率極高。有研究者對缺血性中風急性期各證型的分布特點進行研究,發現風痰阻絡證型占比最高[8]。還有研究發現在4種牛津郡社區卒中項目亞型中,完全前循環梗死型、部分前循環梗死型和后循環梗死型中風痰證均占比最高[9]。此外,一項缺血性卒中全腦血管造影與中醫證型的相關性研究結果顯示,風痰證的血管狹窄程度明顯高于其它證型,且以雙支、多支病變為主[10]。由此可見,風痰證是AIS的主要證型之一,若治療不及時,可產生多種嚴重的后遺癥,故早期鑒別和及時干預是疾病管理的關鍵所在。在傳統中醫辨證體系的基礎上,結合現代微觀理化指標構建風險預測模型逐漸成為熱點的研究方向。

3.1 基于LASSO-Logistic方法的AIS風痰證預測模型

疾病的早期預防、診斷和治療對提高患者生存質量、減輕社會負擔十分重要,建立疾病的預測模型對疾病的早期識別和診斷具有重要的實踐意義[11]。本研究團隊以王永炎院士提出的“病證結合”理念為指導,創新性地融合現代微觀理化指標,利用真實醫療實踐中產生的大量中醫診療臨床數據,進行標準化、結構化的分析,篩選出了AIS風痰證的危險因素,進而構建了AIS風痰證的預測模型,是中醫證候客觀化的具有意義的探索。

通過比較風痰證與非風痰證患者發現,風痰證組男性比例更高,年齡更低,生活質量評分更高,更多合并有高脂血癥,但是合并冠心病更少;實驗室檢查方面,風痰證組NEUT%和WBC顯著升高,提示風痰證組炎癥反應更高;FIB、FDP和D-Dimer均減低,提示風痰證組存在凝血—纖溶系統失衡。此外,風痰證組CRP、MONO%、LYMPH%減低和RBC增高。

本研究基于LASSO-Logistic方法構建的模型中包含6個變量:性別、年齡、生活質量評分、合并高脂血癥、FIB、 WBC。這些變量是為AIS風痰證患者的獨立影響因素,其中男性較女性,年輕較年長,生活評分高分較低分,對AIS風痰證的診斷貢獻更大。既往研究顯示,腦卒中臨床發病情況男性多于女性,AIS風痰證中男性依然顯著多于女性[12-13]。風和痰在中風病發病中占有重要地位,由此推斷風痰上擾、腦脈痹阻是缺血性中風的主要病機。《素問·通評虛實論篇》云:“仆擊, 偏枯……肥貴人,則膏粱之疾也。”《醫學傳心錄》云:“中風痰厥,昏迷卒倒不省人事。半身不遂名曰癱瘓,大抵多是痰涎流注。”這些都提示,肆食肥甘厚味的青壯年男性,更容易患AIS風痰證。高脂血癥是AIS的危險因素,降脂治療已經作為腦卒中的一級預防治療[14]。本研究顯示合并高脂血癥是風痰證發生的重要影響因素。《丹溪心法》云:“東南之人,多是濕土生痰,痰生熱,熱生風也。”張山雷云:“肥甘太過,釀痰蘊濕,積熱生風,致暴仆偏枯,猝然而發。”因此,風痰證多為痰濕化熱而生風。根據本研究構建模型中包含的參數發現,WBC升高、FIB分解可能與AIS風痰證形成有關,這與中醫微觀辨證認為炎癥細胞升高、凝血—纖溶系統失衡為痰邪化熱相一致[15-17]。此外,本研究還通過內部驗證方法評價了模型的校準度,并通過DCA曲線肯定了預測模型的臨床有效性。

3.2 基于LASSO-Logistic方法的中醫證候預測模型的臨床應用價值

隨著近些年機器學習的發展,LASSO回歸模型被廣泛應用于生物信息學、醫學與經濟學等領域,適用于處理具有復共線性數據[18-19]。Logistic回歸是一種廣義的線性回歸分析模型,醫學常用其探索引發疾病的危險因素,并根據危險因素預測疾病發生的概率等[20-21]。LASSO-Logistic已成為醫學領域探索疾病風險因素、疾病診斷、預后分析的重要研究方法,中醫藥領域中相關研究也在快速增長,主要應用于中藥毒性預測,中醫證素、中藥與疾病預后等方面[22-23]。

“病證結合”理念是中醫診療的關鍵,隨著臨床大數據的標準化,以及分析方法不斷創新發展,融合臨床癥狀和理化指標的全面分析建模,有望進一步深化詮釋“證”的宏觀癥狀和微觀物質的內涵[24]。目前已有研究采用機器學習方法法構建基于血管功能、中醫證候的原發性高血壓預后的最優預測模型[25],以及潰瘍性結腸炎患者刻下癥的證候分類模型[26]。基于LASSO-Logistic的列線圖模型可通過整合多個預測指標,借助直觀、可視化的圖標式模型,實現個體化且精準地預測某事件發生的概率,似乎較為適用于中醫證候的預測研究。

3.3 思考與展望

本研究通過LASSO-Logistic方法分析研究AIS風痰證發生的獨立影響因素,明確性別、年齡、生活評分、合并高脂血癥、FIB、WBC為AIS風痰證的關鍵因素,構建的預測模型具有較好的精確度和區分度。本研究尚存在一定的局限性,研究資料為單中心數據,故應用Bootstrap法進行內部驗證以減少過擬合[27],然而缺乏一定的外部驗證,今后將開展多中心大樣本的更全面的數據指標,更好地完善模型的準確度和泛化能力,為AIS風痰證患者提供更為準確、實用的預測模型,進一步提高臨床診斷效率。