天然產物通過調節自噬功能改善動脈粥樣硬化的研究進展

楊晉勃,蒙溫露兒,胡丹丹,黃業偉

1云南農業大學 普洱茶學教育部重點實驗室;2云南農業大學食品科學技術學院;3云南農業大學理學院,昆明 650201

心血管疾病(cardiovascular disease,CVDs)是一類心臟和血管的疾病,包括中風、心力衰竭、心律失常、心肌梗塞、心臟肥大、高血壓和心絞痛,已成為我國人口死亡的主要原因[1]。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種復雜的血管炎癥疾病,基本病理特征為黃色粥樣斑塊沉積于動脈內膜,導致血管壁逐漸變厚,血管腔變窄,彈性變小。AS的形成與高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖和代謝綜合征中的內皮功能紊亂密切相關。衰老、吸煙、日常飲食、生活方式都是影響AS形成與發生的重要因素[2]。

在過去40年中,約50%的心血管疾病藥物是基于天然產物而來[3]。傳統中醫學在治療心血管疾病中也一直發揮重要作用,如麝香保心丸、血脂康膠囊、通心絡膠囊等中成藥制劑[4-6]。許多研究表明,自噬作為一種維持細胞能量平衡與生存的重要機制,在改善心血管方面發揮著重要作用。心肌梗塞、心力衰竭等心臟病的發生與心肌細胞自噬功能失調有關[7]。天然產物在改善心血管疾病的過程中,常常涉及到對自噬功能的調控,本文將對近年來通過調節自噬功能發揮改善AS作用的天然產物進行簡要綜述。

1 動脈粥樣硬化的形成

AS的形成過程是復雜的,脂源性學說、致突變學說、炎癥學說、受體缺失學說均不能全面系統地闡明其產生機制[8-10]。傳統心血管疾病的危險因素如糖尿病、肥胖、高血壓和吸煙都會增加血管對低密度脂蛋白的通透性,這種通透性的改變,主要是由于內皮細胞功能障礙(endothelial cell dysfunction,ECD)引起的[11]。在血管內膜中聚集的載脂蛋白經過酶促或非酶促的反應發生修飾,其中氧化修飾是最常見的修飾形式,這類經過修飾的脂蛋白是AS斑塊中膽固醇積累的主要來源,同時也會進一步造成ECD,內皮細胞分泌大量黏附因子和趨化因子,促進血液中單核細胞遷移至血管內膜。被招募的單核細胞在內膜上成熟為巨噬細胞,并通過清道夫受體開始吞噬脂質,當脂質在巨噬細胞細胞質內大量累積后,巨噬細胞轉化為泡沫細胞,推動動脈粥樣化斑塊的形成[12]。

2 自噬與天然產物

自噬是將細胞內損傷的或功能失調的細胞器、蛋白質、過剩的糖原與脂質等,轉運至溶酶體中進行降解,從而維持細胞內穩態及物質代謝平衡的過程。根據底物進入溶酶體的途徑不同,自噬可以分為微自噬、巨自噬以及分子伴侶介導的自噬三種。目前研究較為廣泛、機制較為清晰的是巨自噬(以下簡稱為自噬),也是本文中所主要闡述的自噬類型。

自噬過程從始至終都受到嚴格的控制,至今為止,已有超過30個自噬相關蛋白(autophagy related gene,ATG)被發現。完整的自噬過程由多個步驟組成,包括自噬啟動、吞噬泡的形成和延伸、自噬體形成與成熟、自噬-溶酶體系統的形成以及自噬底物的降解。

自噬啟動階段,在誘導條件如饑餓、缺氧、雷帕霉素的刺激下,自噬相關蛋白1(unc-51-like kinase 1,ULK1)發生去磷酸化,ULK1、ATG13、ATG101和分子量大小為200kD的黏著斑激酶家族相互作用蛋白(focal adhesion kinase family interacting protein of 200 kD,FIP200)組成ULK1復合物。自噬啟動后,形成不完全的吞噬泡,吞噬泡通過成核作用招募所需的自噬蛋白。激活的ULK1復合物將Beclin1-液泡分選蛋白相關蛋白34(vacuolar Protein Sorting 34,Vps34)復合物(由Bclin-1、Vps34、Vps15和ATG14L組成)招募到吞噬泡上。之后依賴于ATG介導的兩種類泛素化體系,即ATG5-ATG12-ATG16復合物與LC3-磷脂酰乙醇胺復合物,吞噬泡膜發生延展形成。自噬受體p62作為橋梁,攜帶有泛素化蛋白的p62會與LC3結合,從而被自噬體包裹,形成完整的自噬小體。自噬體成熟后,自噬體外膜在可溶性NSF附著蛋白受體(soluble NSF attachment protein recepter,)SNARE和Rabs蛋白調控下,與溶酶體膜發生融合,形成自噬-溶酶體系統。在溶酶體酶的作用下,自噬體內容物被消化降解,降解產物通過各種通透酶被釋放至細胞質,供細胞利用[13]。

自噬功能障礙與神經退行性疾病、能量代謝性疾病、癌癥等疾病的發生密切相關。研究表明,許多天然產物在改善治療上述疾病的過程中,都涉及到對自噬功能的調節[14-16]。Fu等[17]研究表明白藜蘆醇(resveratrol,RSV)可以通過抑制Wnt/β-catenin信號通路誘導自噬,從而抑制乳腺癌干細胞的增殖。Tang等[18]的研究也表明了姜黃素(curcumin,Cur)誘導的肺癌非小細胞死亡與自噬調節相關。在多發性神經退化性疾病中,Huang等[19]通過給予3×Tg-AD阿爾茨海默病模型小鼠小檗堿(berberine,BBR),揭示了BBR通過Bcl2/Beclin-1信號刺激自噬,增加對β淀粉樣蛋白(Aβ)的清除,改善3×Tg-AD小鼠的認知功能。橄欖油中的橄欖苦苷通過誘導自噬,增加Aβ的清除,緩解小鼠體內認知障礙的降低[20]。

天然產物通過多種途徑發揮改善AS的作用,包括免疫調節、參與改善膽固醇代謝、抗氧化應激、調節腸道微生物、改善內皮功能障礙、抑制泡沫細胞的形成等[21-23]。對自噬功能的調節同樣也是天然產物改善AS的重要途徑,其主要涉及對內皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞自噬功能的調節。

3 天然產物在動脈粥樣硬化中對自噬功能的調節

3.1 天然產物對內皮細胞自噬功能的調節

ECD是指內皮細胞在各種病理生理刺激下,導致內皮細胞發生非適應性的改變從而影響內皮細胞發揮正常生理功能。血流動力學、一氧化氮(nitric oxide,NO)的生物利用度降低、炎癥因子和氧化應激都會導致ECD[24]。ECD被認為是AS的早期病變表現,受刺激的內皮細胞分泌大量黏附因子招募單核細胞至血管內膜分化為巨噬細胞,加速AS的形成[25]。

ECD與內皮細胞自噬的失調有著緊密的關系,自噬作為細胞自身一種動態的調節機制,能夠幫助內皮細胞在復雜的內環境中維持自身穩態。心血管疾病的患病幾率會隨著年齡增長而增加,LaRocca等[26]發現,相較于低齡小鼠,高齡小鼠內皮細胞自噬關鍵蛋白數量會表現出更低的水平。而在沉默了ATG5基因的內皮細胞中,活性氧(reactive oxygen species,ROS)的形成和細胞膜通透性都會增加。核轉錄因子(transcription factor EB,TFEB)是自噬的主要調節因子,研究證明,在內皮細胞中過表達TFEB可以抑制炎癥并減緩AS的發展[27]。這些都說明了自噬在維持內皮細胞功能完整性中起到了重要的作用。Rezabakhsh等[28]證明,天然黃酮類化合物槲皮素(quercetin,QUE)可以通過激活自噬保護內皮細胞免受高葡糖誘導的損傷。當歸有機酸(angelica organic acid,OA)是當歸中主要活性物質,Li等[29]研究表明,OA通過增強內皮細胞自噬減輕ox-LDL引起的炎癥反應,降低單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)和血管細胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)表達,從而發揮保護AS的功效。可以看出,通過調節內皮細胞自噬功能,預防或減緩內皮細胞障礙,是一條治療AS的有效途徑。

自噬受到多條信號通路的調控,磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶b和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/ mechanistic target of rapamycin,PI3K/AKT/mTOR)作為研究較為成熟的信號通路,已經證明其在自噬分子機制、信號調控以及細胞的生長、增殖、分化和凋亡過程中均發揮至關重要的作用[30]。山柰酚(kaempferol,Kae)也叫做黃酮醇,是一種日常膳食中常見的類黃酮類型的多酚,Che等[31]發現山柰酚可以通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路上調自噬,從而減輕氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)引起的細胞凋亡。6-姜酚(6-gingerol,6-G)是生姜的主要活性成分,Wang等[32]的研究表明,6-G通過PI3K/AKT/mTOR信號通路促進自噬,減少氧化應激引起的內皮細胞損傷。Beclin-1參與自噬前體的形成,引導相關蛋白定位于自噬體結構中,研究表明Beclin-1是改善ECD的重要途徑[33]。Chen等[34]發現,從玫瑰茄葉中分離所得的玫瑰茄葉多酚(hibiscussabdariffaleaf polyphenols,HLP)與表兒茶素沒食子酸酯((-)-epicatechin gallate,ECG)可以通過調節PI3K/Beclin-1和PI3K/AKT信號通路介導的自噬,減輕ox-LDL誘導的內皮細胞損傷和凋亡。沉默信息調節因子2相關酶1(silent mating type information regulation 2 homolog- 1,SIRT1)是Sirtuins蛋白家族一員,SIRT1通過使組蛋白、轉錄因子和胞質內的蛋白去乙酰化,從而在癌癥、神經性疾病和心血管疾病中發揮作用[35]。Zhang等[36]的研究發現,RSV作為天然的SIRT1激活劑,在內皮細胞中增加LC3Ⅱ的表達并促進p62的降解、恢復溶酶體功能,從而促進自噬通量,減少ox-LDL引起的內皮細胞損傷。芍藥苷(paeoniflorin,Pae)是從芍藥的干燥根中提取主要生物活性成分,Wang等[37]發現Pae可以通過增加SIRT1的表達增加自噬,降低ox-LDL誘導的內皮細胞凋亡和黏附分子的表達。飛燕草素葡萄糖苷(delphinidin-3-glucoside,DP)是一種天然花青素,Jin等[38]的研究表明,DP通過增加SIRT1和腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate activated proteinkinase,AMPK)表達誘導自噬,消除ox-LDL引起的內皮細胞損傷。人參皂苷Rb1是人參的主要活性成分之一Shi等[39]研究證明了人參皂苷Rb1通過增加SIRT1表達,恢復內皮細胞自噬,抑制ox-LDL導致的內皮細胞衰老并減輕高脂血癥。叉頭框轉錄因子O1(forkhead box transcription factor O1,FoxO1)是SIRT1的重要下游靶點,參與內皮細胞自噬的調節[40]。從龍牙楤木樹皮和樹根中分離出的主要三萜化合物龍牙惚木皂苷C(elatoside C,EsC),能增加FoxO1表達水平從而誘導自噬,減輕ox-LDL引起的HUVECs損傷[41]。Zhu等[42]的研究表明,中藥紅景天中的紅景天苷(salidroside,SAL)能通過增加SIRT1和FoxO1表達誘導自噬,減緩ox-LDL引起的內皮細胞損傷(詳見表1)。

表1 天然產物對內皮細胞自噬功能的調節作用研究情況

3.2 天然產物對巨噬細胞自噬功能的調節

巨噬細胞能夠清除入侵體內的病原體、吞噬受損細胞,對于不同組織生長和代謝穩態是必不可少的。越來越多的證據表明,巨噬細胞參與大腦發育、骨骼生長、血管生成以及維持肝臟、脂肪組織的代謝穩態[43]。

巨噬細胞的浸潤、脂質的吞噬、泡沫細胞的形成等活動都會對AS的發展產生重要影響。AS的初始階段,內皮細胞表達的黏附因子和趨化因子招募單核細胞在血管內膜聚集。單核細胞在各種分化因子的作用下,分化成熟為巨噬細胞,開始吞噬血管中脂質。起初巨噬細胞清除脂質是有益的,但最終會導致富含脂質的泡沫細胞的形成。泡沫細胞又會產生促炎細胞因子和趨化因子,循環往復地招募單核細胞,加速AS的發展[44]。

研究表明,通過減少巨噬細胞中脂質的攝取、抑制泡沫細胞的形成可以達到治療AS的目的[45]。在泡沫細胞形成過程中往往伴隨著巨噬細胞自噬水平的受損,激活自噬已經被證明可以減少泡沫細胞的形成[46]。青蒿素(artemisinin,ART)是一種內源性過氧化物倍半萜內酯,Cao等[47]通過給予高脂飲食喂養的ApoE-/-小鼠ART,發現ART能通過AMPK/mTOR/ULK1途徑促進巨噬細胞自噬,從而抑制泡沫細胞的形成,減少主動脈中斑塊的發展。絞股藍皂甙(gypenoside,GP)是傳統中藥五子松的主要生物活性成分,Hui等[48]的研究表明,GP通過增強THP-1細胞中Sirt1、FOXO1的表達與相互作用,從而恢復ox-LDL造成的細胞自噬損傷,減少細胞對ox-LDL的攝取和泡沫細胞形成。Zhao等[49]研究發現,從褐藻中分離提取的巖藻多糖(fucoidan,FUC)能通過上調TFEB的表達促進細胞自噬,從而減少泡沫細胞中脂質的積累。天麻素(gastrodin,GAS)作為天麻的主要活性成分,Tao等[50]研究表明GAS能夠激活AMPK/FoxO1/TFEB信號通路,恢復由ox-LDL造成的巨噬細胞自噬損傷,促進巨噬細胞膽固醇外流并降低炎癥因子,從而減少泡沫細胞的產生。QUE在ox-LDL誘導的巨噬細胞中,可以減少泡沫細胞的形成、降低泡沫細胞脂質積累并減緩細胞衰老,這都與QUE促進巨噬細胞自噬有關[51]。

脂質轉運體ATP結合盒轉運蛋白A1(recombinant ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)與ATP結合盒轉運蛋白G1(recombinant ATP binding cassette transporter G1,ABCG1)是維持巨噬細胞膽固醇穩態和促進膽固醇反向轉運的關鍵,研究發現ABCA1與ABCG1基因敲除會導致小鼠巨噬細胞積累更多的脂質形成泡沫細胞,同時ABCA1與ABCG1的缺乏也會引起巨噬細胞的炎癥反應加劇[52]。瑞舒伐他汀屬于他汀類藥物,他汀類藥物通過靶向HMG-CoA還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase,HMGR)抑制膽固醇的生成治療心血管疾病。Zhang等[53]研究發現瑞舒伐他汀除了通過抑制膽固醇生成發揮作用外,還可以激活巨噬細胞自噬,增加動脈壁中ABCA1與ABCG1的含量,促進膽固醇外流,從而減少泡沫細胞的形成。Jamuna等[54]研究發現原花青素(oligomeric proanthocyanidins,OPC)和表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (epigallocatechin-3-gallate,EGCG)通過激活PI3KC3/Beclin1通路并抑制PI3KC1/AKT/mTOR通路激活自噬,上調轉運蛋白ABCA1/ABCG1的表達從而促進膽固醇外流。葛根素(puerarin,Pur)是從中藥葛根中分離的異黃酮類衍生物,Wen等[55]發現在ox-LDL誘導的泡沫細胞中,Pur能通過AMPK信號通路增強自噬,上調轉運蛋白ABCA1和溶酶體酸性脂肪酶(lysosomal acid lipase,LAL)的表達,下調清道夫受體CD36的表達,抑制巨噬細胞對膽固醇的攝取并增強膽固醇外排能力。

AS與炎癥關系密切,AS的發生和發展過程中都涉及到炎癥反應。核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)作為一種轉錄因子,調節著大量與炎癥相關的基因。人們發現,在高脂飲食喂養的AS小鼠模型中,斑塊區域NF-κB活化更加明顯[56]。同時,研究表明在早期的AS過程中,脂質的修飾、趨化因子和黏附因子的表達都不同程度受到NF-κB的影響[57]。人參皂苷K(ginsenoside compound K,CK)是一種人參代謝產物,Lu等[58]研究發現,CK能夠激活自噬調節NF-KB信號通路減弱巨噬細胞炎癥反應并降低泡沫細胞的形成。除了NF-κB途徑外,炎癥小體NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)也參與著AS的發展。與NF-κB類似,NLRP3通過多種刺激被觸發,通過激活半胱氨酸蛋白酶-1(cysteinylaspartatespecificproteinase1,Caspase-1)導致促炎因子IL-1β和IL-18的成熟。自噬能通過多個方面調節炎癥小體,去除激活炎癥小體的信號,分離降解炎癥小體的成分,去除受損的線粒體,減少ROS的產生[59]。Wang等[60]發現,從野艾蒿中分離得到倍半萜內酯二聚體,能通過激活自噬來抑制巨噬細胞中NLRP3介導的IL-1β產生。Cheng等[61]的研究表明了FUC能增強p62/SQSTM1依賴的自噬,抑制NLRP3炎癥小體的激活,從而達到減輕AS的治療作用。

巨噬細胞可以在不同的環境中極化成不同的表型,巨噬細胞對AS的影響不僅取決于不同表型的功能,還取決于不同表型的相對比例。因此調節斑塊中巨噬細胞各種表型的比例,是治療AS的新途徑。通常巨噬細胞主要極化為M1型和M2型,一般認為,M1型巨噬細胞釋放促炎因子加劇AS的發展,M2型巨噬細胞則表現出抗炎功能[62]。M2型巨噬細胞還表現出穩定斑塊的能力,在晚期的AS中,穩定的斑塊中M2型巨噬細胞相對比例較高,這可能與M2型參與的血管鈣化有關[63]。Li等[64]發現從海帶中分離純化的海帶多糖(Laminariajaponicapolysaccharide,LJP61A)能調節SIRT1/FoxO1信號通路,激活自噬流,增加M2 巨噬細胞標志物的表達,減少由ox-LDL誘導的巨噬細胞脂質積累。Chen等[65]的研究證實了來自中藥丹參中的丹參酮IIA(tanshinone IIA,TNA)通過抑制miR-375從而激活Kruppel樣因子4(kruppel-like factor 4,KLF4),增強巨噬細胞自噬,促進巨噬細胞向M2型極化從而減輕AS。楤木皂苷C(araloside C,AsC)是遼東楤木的主要活性成分,Luo等[66]的研究表明AsC通過激活SIRT1介導的自噬促進M2型巨噬細胞的極化并減少泡沫細胞的形成從而改善AS(詳見表2)。

表2 天然產物對巨噬細胞自噬功能的調節作用

3.3 天然產物對平滑肌細胞自噬功能的調節

平滑肌細胞存在于器官的壁內,例如血管,胃腸道,膀胱和子宮。平滑肌細胞主要作用是通過收縮和松弛維持器官適當的形狀。其中,血管中的平滑肌細胞維持血管張力、為血管提供結構支撐、同時還參與血管內穩態的調節。正常生理狀態的血管中,平滑肌細胞是典型的收縮表型,增殖緩慢,具有很強的收縮能力,保留了高度可塑性,可以從收縮表型轉變為合成表型[67]。

平滑肌細胞由于其高度的可塑性,在AS的發展過程中扮演不同角色。在病理刺激下(炎癥因子、生長因子、ox-LDL、血流動力學改變等情況),平滑肌細胞從收縮表型向合成表型轉變,合成表型的平滑肌細胞促進了細胞增殖、遷移和分泌,加速AS斑塊的形成。但是在AS晚期階段,合成表型的平滑肌細胞參與纖維帽形成,起到穩定斑塊的作用[68]。

許多研究已經表明,抑制平滑肌細胞異常增殖遷移,是有效改善AS的手段。在AS小鼠模型中,Atg7缺乏會導致平滑肌細胞死亡,加快AS的發展,增加AS斑塊的不穩定性和斑塊破裂的風險[69]。薯蕷皂苷元是廣泛存在于山藥等植物中的甾體皂苷,通過抑制平滑肌細胞的增殖與遷移,減少黏附因子的表達從而減緩AS[70]。海藻糖(trehalose,Tre)被認為是自噬調節因子TFEB的激活劑,Wang等[71]發現在C57BL/ 6J小鼠中,Tre能夠逆轉頸動脈結扎導致的自噬下調,從而發揮抑制平滑肌細胞的增殖和遷移的作用。Wu等[72]的研究發現從牡丹皮分離得到的丹皮酚(paeonol,Pae),能夠通過AMPK/mTOR信號上調自噬,抑制平滑肌細胞增殖,發揮抗AS作用。血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統的主要效應因子,AngⅡ通過多條信號通路影響平滑肌細胞,促進其表型轉變,增殖、遷移以及炎癥反應[73]。Qin等[74]研究表明丹參衍生的Sal-miR-58能通過KLF3/NEDD4L/PFKP通路誘導平滑肌細胞自噬,減弱AngⅡ引起的炎癥反應。

血管平滑肌細胞同樣參與泡沫細胞形成,其分泌的蛋白多糖被認為是脂蛋白停留在血管內膜處的一個重要誘因。在人冠狀AS斑塊中,平滑肌細胞形成的泡沫細胞占總量的50%以上[75]。研究表明,在AS晚期抑制自噬會促進平滑肌源泡沫細胞形成,與巨噬細胞一樣,適當激活自噬是抑制平滑肌源泡沫細胞形成的有效途徑[76]。Qin等[77]發現從傳統中藥雷公藤中得到的雷公藤紅素(celastrol,CeT)通過激活自噬來抑制平滑肌細胞脂質積累。Wang等[78]的研究表明,Cur介導的光動力療法通過激活自噬抑制ox-LDL誘導的平滑肌細胞的表型轉化和泡沫細胞的形成。血管鈣化的特征是血管壁中病理性磷酸鈣鹽沉積,一般認為,血管內膜鈣化與AS斑塊的不穩定性緊密相關[79]。血管鈣化通常發生于富含平滑肌細胞的區域,Liao等[80]發現,從傳統中草藥附子中得到的附子多糖(polysaccharide from Fuzi,FPS),能夠激活自噬,從而預防ox-LDL誘導的血管平滑肌細胞血管鈣化(詳見表3)。

表3 天然產物對平滑肌細胞自噬功能的調節作用

4 結語

面對心血管疾病帶來的高死亡率,尋找和開發能更加有效治療AS的藥物顯得十分重要。自噬作為真核細胞基本的生理調節機制,被證實在許多疾病中發揮作用,靶向自噬開發的藥物也陸續投入臨床治療中。自噬通過多種途徑參與AS的發展(見圖1),除了上述三種細胞外,研究表明單核細胞、成纖維細胞、樹突狀細胞的自噬也會影響AS的發展[81,82]。

圖1 自噬在動脈粥樣硬化中的作用機制Fig.1 Mechanism of autophagy in atherosclerosis

然而,目前對于這些細胞的研究報道較少,作為一種形成機制復雜的疾病,在更廣泛的范圍去探究自噬對AS的影響十分重要。盡管大多數研究都表明激活細胞自噬會能改善AS,然而自噬的過度激活也會導致細胞衰老和凋亡,從而加劇AS的發展[83,84]。因此我們應該更加客觀、全面的去探究自噬在AS中的作用。

天然產物是重要的藥物來源,在心腦血管、神經性疾病、糖尿病等疾病中發揮著不可替代的作用,相較于化學合成藥物,天然產物往往在長期使用中具有更低的毒副作用。至今,已經有許多天然產物如RSV、羥基紅花黃色素A、BBR已經在進行相關疾病的臨床試驗。目前在天然產物通過調節自噬改善AS方面,更多的研究是基于細胞或者動物模型完成的,在不同于實驗環境的人體中往往面臨更加復雜的代謝調節過程,天然產物的臨床療效和潛在的毒副作用還需要進一步探究。此外,已有研究表明天然產物對于細胞自噬水平的調節能夠緩解現有藥物帶來的毒副作用[85],因此天然產物與現有治療AS藥物的聯合使用,是否會對治療效果產生積極的影響,也是未來研究較有潛力的方向。

綜上所述,了解自噬在AS中的調節機制,明確天然產物對于AS發生、治療過程中對于自噬的影響,對將來研究開發治療AS的藥物具有重要的現實意義。