極早產兒神經發育遠期結局的研究進展

馮葉 綜述 戴立英 審校

（復旦大學附屬兒科醫院安徽醫院新生兒科，安徽合肥 230000）

世界衛生組織將胎齡≥28 周但＜32 周的新生兒定義為極早產兒，全球每年有1 500萬早產兒，極早產兒占10%［1］。近年來，我國早產兒出生率增加，早產兒已經成為我國嬰兒死亡的首位原因［2］。隨著圍生醫學的發展及新生兒重癥監護室對危重新生兒救治水平的提高，極早產兒的救治存活率得到顯著提高，相伴而來的是對其遠期預后的擔憂，涉及神經系統、呼吸系統、循環系統、心理行為、社會適應等多方面問題，其中運動障礙及心理行為問題一直是研究者關注的焦點。現就這兩種主要的極早產兒神經發育遠期結局的研究進展進行綜述，希望有助于極早產兒的預后咨詢及臨床決策，為今后開展預后評估及干預提供新思路。

1 極早產兒的神經發育特點

胎兒腦發育主要在妊娠中晚期，這期間會發生多種對腦發育至關重要的復雜事件，包括軸突和板下生長、髓鞘前少突膠質細胞分化及γ-氨基丁酸能神經元的增殖和遷移［3］。早產的原因極大地干擾了神經發育，其中最重要的是影響了髓鞘前少突膠質細胞生成及髓鞘成熟［4］。極早產兒因錯過了這一時期，導致大腦皮質和突觸發育不良、大腦代謝減慢、神經細胞增殖數量減少、腦溝回及髓鞘發育不良，可能從根本上影響神經系統發育［5］。

2 極早產兒神經發育的影響因素、發病機制及不良后果

極早產兒由于過早離開母體，多個器官系統的功能尚未成熟，易受到多種因素影響而發生不同程度及不同類型的腦損傷，進而影響神經系統發育。而造成腦損傷的因素包括產前、產時和產后因素，且不同的危險因素可造成不同類型的腦損傷［6］。早產兒腦損傷發生的機制是腦血管和細胞對缺血、感染后炎癥性損傷具有易感性，由于腦室周圍血管結構和生理特征，腦白質易發生缺血，并與炎癥因子相互作用，激活小膠質細胞，產生氧化應激，釋放促炎細胞因子，產生谷氨酸毒性，消耗能量及破壞血管完整性。少突膠質細胞前體細胞易受以上因素影響，進一步影響髓鞘形成；室管膜或腦室周圍高度血管化的生發基質較為脆弱，易發生顱內出血［7］。除此之外，2021 年一項研究表明：FMRP/mTOR通路的失調可能在腦損傷早產兒的發病機制中起作用，會影響幸存者的神經發育［8］。早產兒的腦損傷臨床上以腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia, PVL）［9］和腦室周圍-腦室內出血（periventricular-intraventricular hemorrhage, PIVH）［10］兩種病理損傷最為常見。在極早產兒中，腦白質損傷（white matter injury, WMI）是最常見的腦損傷類型，約占84.6%，且發生率隨著胎齡的降低而增加，其中PVL是最嚴重的表現［3］。既往研究發現，WMI 分為囊性損傷和彌漫性損傷，囊性PVL 的嚴重程度與結局相關，損傷位置與長期結局相關，典型的囊性WMI 通常與痙攣性雙側腦性癱瘓（cerebral palsy, CP）有關，尤其是額頂枕或頂枕區域的病變通常與痙攣性截癱或四肢癱瘓有關，但發生彌漫性WMI后的主要缺陷是認知障礙和行為、注意力或社交問題［9］。

3 極早產兒神經發育遠期結局的早期預測方法

在早產兒中，腦部發育不良是后期神經發育障礙的重要原因。目前早產兒腦損傷的診斷通常依賴于頭顱超聲和頭顱磁共振成像等檢查手段，但頭顱超聲對一些細微病變和彌漫性PVL 難以辨別，而腦損傷早產兒的頭顱磁共振成像又具有個體異質性，故兩者均不是極早產兒神經發育預后的精確預測指標［11］。近年來，靜息態腦功能磁共振成像的應用逐漸開展起來，有望成為預測早產兒神經發育遠期預后的重要方法。但有關靜息態腦功能磁共振成像對早產兒神經發育結局預測的研究國內外僅見零星報道，期待更多相關研究。因此，識別敏感的生物標志物對于腦損傷的早期診斷至關重要。目前已在早產兒腦損傷臨床診斷中得到廣泛應用的生物標志物有S100B蛋白、髓鞘堿性蛋白、神經元特異性烯醇化酶等，而膠質纖維酸性蛋白、神經絲輕鏈蛋白、α-Ⅱ血影蛋白裂解產物、趨化因子、褪黑素及尿液代謝組學等則可作為腦損傷早期診斷的新型生物標志物［12］。除此之外，2020 年一項研究發現早期測量異前列烷可能可以成為一種識別腦損傷高風險新生兒的可靠生物標志物，但對其研究較少，仍需要更多實驗來驗證［13］。以上每種預測方法都有其優缺點，迄今尚未確定能夠準確預測腦損傷的最佳神經生物標志物，臨床上應整合資源、綜合分析后進行早期預測。

4 極早產兒神經發育的遠期結局

早產兒大腦發育不成熟，加上生后易受各種因素影響而發生腦損傷，故與足月出生的嬰兒相比，存活的早產新生兒，尤其是極早產兒發生一系列神經發育障礙的風險更大，包括認知障礙、運動障礙、視力和聽力受損，以及行為和情緒問題［14］。尤以運動障礙及心理行為障礙兩方面近年研究較多。

4.1 遠期運動障礙的類型及特點

4.1.1 CP CP 是因為發育不成熟的大腦受到非進行性損傷導致的一組持續存在的中樞性運動和姿勢發育障礙、活動受限的癥候群。全球CP 患病率為2‰～3‰［15］，而我國為2.46%［16］。早產可導致CP 患病率升高且患病率隨著胎齡的降低而增加［17］。有研究通過神經影像學檢查發現CP患兒顱內有嚴重的PVL 和多囊性皮質腦軟化癥［15］，其可導致WMI，造成髓鞘形成障礙進而影響神經發育［10］。胡杰等［18］通過頭顱磁共振成像基于體素形態測量技術發現，PVL 病變不僅局限于腦白質區域，灰質也同樣受累，由此可見灰質損傷與運動功能損害有關，但目前此類研究較少仍需更多研究證明。根據運動障礙的類型，CP可分為痙攣性、運動障礙性和共濟失調性；根據表現區域，可分為身體一側或兩側受累，即四肢癱瘓、偏癱、截癱和單癱［19］。而截癱是極早產兒CP中最主要的類型，較足月兒更為常見［20］。由于CP對極早產兒運動功能損害較為嚴重，故應早期干預［15］。

4.1.2 發育性協調障礙 發育性協調障礙（developmental coordination disorder, DCD）是一種病因復雜、發病機制尚未明確的神經發育障礙性疾病，主要特征是精細和粗大運動協調困難。診斷DCD需滿足4項標準：（1）運動協調性和執行力低于正常同齡人；（2）影響日常生活和學業；（3）不能用全身性疾病或神經系統疾病解釋；（4）若伴有智力障礙，運動功能損害程度應超出預期水平［21］。學齡期兒童DCD的患病率為5%，早產可導致其患病率增加［22］。Zoia等［23］調查了意大利的極早產患兒，發現其學齡前患DCD 的比例為31.8%。盡管如此，DCD在很大程度上仍未得到保健和教育專家的重視。目前對于其神經生理學機制知之甚少，據推測，鏡像神經元功能受損可能對DCD 患兒運動缺陷的發生有影響，但尚無具體檢測手段和研究可以證明［24］。另有研究建議將運動皮質的經顱磁刺激應用于DCD 神經生理學機制的研究，其不僅安全且可彌補功能磁共振研究的局限性［25］。當前國內外對DCD 的研究多局限于學齡前，對青少年及成人的研究較少，有待進一步完善［26］。據估計，30%～70%的DCD兒童癥狀會持續到成年期，故應加強對DCD的關注［26］。

4.2 心理行為障礙的類型及特點

4.2.1 孤獨癥譜系障礙 孤獨癥譜系障礙（autistic spectrum disorder, ASD）是一系列社交溝通和互動缺陷，以及刻板的重復感覺運動行為模式的神經發育障礙性疾病。早產可導致ASD 發病率升高，但對早產如何影響其表型仍未明確。研究顯示早產兒ASD患病率為7%，是一般人群的3.3倍［27］，且早產ASD 兒童與足月ASD 兒童相比，在與人互動方面表現更積極，但面部表情、軀體行為等非語言行為的表現能力更差［28］。Lau 等［29］的Meta 分析顯示：ASD 患兒頭顱功能磁共振顯示后扣帶皮質和腹內側前額葉皮質之間的功能連接減退，可能影響其高階認知和復雜的社會功能。目前對ASD 尚無明確的標志物及專門的靶向藥物。Lee 等［30］發現5-羥色胺受體的調節與ASD 密切相關，未來可能會為ASD治愈提供新的機會。

4.2.2 注意缺陷多動障礙 注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）是一種常見的、異質性高、高度遺傳和損害性的疾病，其特征是持續注意力不集中、多動和沖動。有多種因素可導致ADHD，如遺傳因素、環境因素等。ADHD 影響著全球5.9% 的青年和2.8% 的成年人［31］。早產兒患ADHD 的風險比正常兒童大且該風險隨著胎齡的降低而增加［32］。國外有研究通過功能磁共振成像檢查，發現早產兒腦靜息態網絡中的默認模式網絡的連通性降低，進而導致其注意網絡維持外部集中注意力的能力受到干擾和破壞［33］。調查顯示ADHD 會持續到成年后并易與ASD 共存，故應在篩查ASD 患兒的同時注意有無ADHD的存在，以免錯過最佳的干預時期［34］。

4.2.3 特定學習障礙 特定學習障礙（specific learning disorder, SLD）是指智力正常的兒童出現閱讀、數學和寫作方面的問題。其中數學領域的困難發生率最高，其次是拼寫困難。早產可導致SLD發病率增加且在極早產兒中比例更高［35］。由于SLD兒童閱讀障礙和書寫障礙常常合并存在或兩者與ADHD 合并存在，故通常難以識別［36］。關于SLD的神經發育機制，目前研究尚少。既往研究通過影像學檢查發現有閱讀障礙的患兒大腦左半球存在低激活［37］，計算障礙患兒的頂葉區域和額葉區域激活不足［38］，少部分書寫障礙兒童是由于脊髓神經網絡存在功能障礙［39］。調查顯示SLD 患兒的癥狀可能會持續整個生命周期，尤其是在沒有干預的情況下［36］。目前尚未發現能夠改善SLD 的藥物，藥物治療僅針對其合并癥有效。

4.2.4 智力發育障礙 智力發育障礙（intellectual developmental disorder, IDD）通常在18歲以前發病，是最常見的神經發育障礙，最主要的特征是智力功能和適應性行為方面存在顯著缺陷。2021 年Meta 分析顯示：極早產患兒成年早期的智商分數平均比足月出生的同齡人低12 分，說明極早產對智力有影響且可持續至成年早期［40］。為了研究其發病機制，Cho 等［41］通過靜息態功能磁共振成像研究發現，極早產兒額頂網絡和語言網絡間功能連接顯著升高，右側顯著網絡節點間功能連接顯著降低，其功能連接性的改變可能與智力降低有關。研究表明，降低支氣管肺發育不良和腦白質軟化的發生風險及提高母親受教育水平可能會有效預防IDD發生［42］。

4.2.5 其他行為發育障礙 破壞性或攻擊性行為、焦慮、退縮、失調、適應不良和非典型行為等這些行為缺陷可一直延續到學齡期，早產兒10～14 歲可能會出現更多行為問題［43］。有證據表明，早產兒這些行為表現與其大腦關鍵區域的結構和功能連接改變有關，如早產兒情緒調節障礙與額頂區域功能和結構改變有關［44］，而焦慮情緒可能與額葉皮質發育不成熟有關［45］。這些行為不僅影響早產兒遠期的學習和社會功能的發展，更是影響早產兒和其家庭生活質量的重要因素。

5 改善極早產兒神經發育遠期不良結局的有效措施

5.1 藥物治療

藥物治療主要為對癥治療，可分為神經保護類藥物及精神類藥物。前臨床試驗已證明產前給予糖皮質激素、硫酸鎂，以及產后給予抗驚厥藥物、促紅細胞生成素等具有一定的神經保護作用［46］。有研究證明硫酸鎂與兒童早期CP和粗大運動障礙的風險小幅降低有關，但并未發現其能改善學齡期兒童的神經系統結局［47］。促紅細胞生成素也并未降低極早產兒2歲時嚴重神經發育障礙或死亡風險［48］。褪黑素、維生素D 補充劑可能有助于減少早產兒腦損傷的發生率，但仍有待進一步研究［49］。而改善心理行為發育的精神類藥物療效雖較好，但不能改善其核心癥狀且不良反應明顯，目前正在積極地尋找替代治療。

5.2 物理治療

改善極早產兒神經發育遠期不良結局還可以選擇物理治療，主要有腦低溫療法、高壓氧療、惰性氣體等治療。腦低溫療法可有效減少早產兒窒息后的腦損傷，但對其安全性尚存在爭議［49］。高壓氧療雖可改善受損神經細胞的代謝，但氧療時對氧濃度、氧療時間及氧氣壓力要求嚴格，容易出現視網膜損害及加重腦損傷［50］。國內研究給予有腦白質損傷的3日齡小鼠模型氙氣干預，發現小鼠大腦有反應性新生血管形成，提示氙氣具有腦保護作用，未來可用于早產兒腦損傷的防護［51］。對于已經出現神經發育障礙的極早產兒，給予適當的感覺綜合訓練、任務導向訓練等可以提高其運動水平［46］。新型療法如運動訓練、音樂療法、神經調控療法等對心理行為障礙有治療作用。經顱磁刺激已被證明對CP、ASD、ADHD、SLD、IDD的臨床癥狀均有改善作用［52-53］。

5.3 基于細胞的治療

近年來，干細胞移植治療早產兒WMI 的研究逐漸開展起來，其主要來源于人羊膜上皮細胞和臍帶血［49］。間充質干細胞是一種具有自我再生和分化潛能的體細胞，它能促進血管再生、加強突觸聯系、修復中樞神經組織再生［54］，故許多研究者認為其在治療早產兒腦損傷方面具有廣泛的應用前景。當前干細胞治療腦損傷的給藥方式較多，如腦室內注射、動脈移植等，但都是有創性的且具有一定的風險。已有學者通過給小鼠鼻內應用間充質干細胞，發現其能有效改善髓鞘形成和功能結局，提示經鼻腔給藥有望成為未來干細胞治療早產兒腦損傷的給藥途徑［55］。目前對于干細胞移植的研究多為動物實驗，機制尚不清楚，仍有待進一步研究。

6 總結

盡管目前早產兒和極早產兒的出生率及生存率得到了提高，但與足月兒相比，早產兒各器官系統發育均不成熟，生后更易出現各種并發癥，尤其是神經發育障礙，從而影響患兒的遠期預后。故應早期發現可能存在神經發育障礙的高危兒，定期隨訪并為其及時提供干預，以降低其致殘率，促進神經系統發育，改善預后。

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