羧基麥芽糖鐵治療中國缺鐵性貧血成人患者的成本-效果分析

孫文韜 ，莊鈴香 ，馬愛霞 [1.中國藥科大學國際醫藥商學院，南京 211198；2.維福費森尤斯卡比（北京）醫藥信息咨詢有限公司，北京 100028；.于默奧大學流行病與公共衛生學院，瑞典 于默奧 9010]

缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）是最常見的貧血類型，已經成為危害我國患者健康的重大公共衛生問題。IDA可對患者身體、心理、行為、工作效率和生活質量造成重大影響。當IDA緩慢起病時，患者癥狀通常不明確，表現為疲勞、呼吸急促或運動能力下降等；而快速發作的IDA通常癥狀更嚴重，患者可能出現頭暈和意識模糊，若不及時治療，會損害免疫系統，使患者面臨更高的疾病和感染風險。此外，IDA還會增加心肺并發癥的發生風險，對孕婦以及兒童的生長發育也有影響，可導致胎兒死亡、早產和神經發育受損[1]。

當口服鐵劑治療無效、患者無法口服補鐵或臨床需要快速補鐵時，往往需要使用靜脈鐵劑[2―5]。目前已上市的靜脈鐵劑主要是規格為100 mg的低劑量靜脈鐵劑蔗糖鐵和右旋糖酐鐵，臨床使用時需多次輸注，無法滿足快速大劑量補鐵患者的需要。羧基麥芽糖鐵是第三代靜脈鐵劑，由獨特的鐵核心和羧基麥芽糖外殼構成，主要規格為500 mg，可在15 min 內一次性輸注1 000 mg，不僅能快速糾正患者鐵缺乏，而且具有劑量高、免疫原性低、結構穩定、能有效足量補鐵的特點，加之其分子結構穩定，入血后能被骨髓巨噬細胞精準攝取，然后緩慢有序釋放出鐵離子供機體利用，能最大程度地降低游離鐵水平，減少鐵過載相關不良反應的發生。因此，羧基麥芽糖鐵得到了《靜脈鐵劑應用中國專家共識（2019年版）》[2]、《鐵缺乏癥和缺鐵性貧血診治和預防多學科專家共識》[3]、《歐洲麻醉學會圍手術期大出血管理指南》[4]、《2021 歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷和治療指南》[5]等多個國內外指南的推薦。

目前，我國雖已將蔗糖鐵、右旋糖酐鐵等低劑量靜脈鐵劑納入醫保報銷支付范圍，但低劑量鐵劑需多次輸注，增加了患者就診的次數，延長了住院時間，導致患者依從性較差。羧基麥芽糖鐵的輸注次數少，患者就診次數減少，可能成為降低此類患者總體治療成本以及醫保支出的關鍵因素。中國靜脈鐵劑治療的真實世界數據表明，蔗糖鐵和右旋糖酐鐵的市場份額分別為90.3%和9.7%[6]，可見蔗糖鐵是目前臨床實踐中的常規治療方案。基于此，本研究分別從中國衛生體系視角和全社會視角出發，對比了羧基麥芽糖鐵和蔗糖鐵用于IDA患者治療的經濟性，以期為臨床用藥和我國相關衛生決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究的用藥方案基于一項羧基麥芽糖鐵中國Ⅲ期臨床試驗（NCT03591406）[7]設計，并依據臨床實踐與專家意見進行了修正。目標人群的納入與排除標準與上述臨床試驗保持一致，即年齡18歲以上、平均體重60 kg、基線血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平8 g/dL 的中國IDA成人患者。

1.2 治療方案

靜脈鐵劑的給藥劑量按以下步驟計算：（1）確定患者的鐵需求量。干預方案為羧基麥芽糖鐵注射液，鐵需求量基于患者的體重和基線Hb值并參照說明書補鐵簡化表確定；對照方案為蔗糖鐵注射液，給藥劑量采用Ganzoni公式計算，累積缺鐵量（mg）＝體重（kg）×（目標Hb 水平－實際Hb 水平）（g/dL）×2.4 +500 mg。（2）計算單次最大劑量。羧基麥芽糖鐵單次最大給藥劑量為15 mg/kg，靜脈推注，或20 mg/kg，靜脈滴注，每周僅給藥1次，單次給藥補鐵劑量不得超過1 000 mg；蔗糖鐵單次最大劑量為200 mg，每周最多給藥3 次。本研究中，兩組患者各自補鐵累積量達到鐵需求量后立即停止用藥，后續觀察期內也不再繼續給藥。

1.3 模型構建

使用Excel 2016軟件構建分區生存模型來模擬IDA患者的治療過程，模型包括3 種健康狀態，即IDA、治療后達標和治療后未達標。達標的定義為患者Hb水平較基線升高≥2 g/dL。所有患者進入模型時均為IDA 狀態，治療后Hb水平達標者進入治療后達標狀態，治療后未達上述標準者則進入治療后未達標狀態。NCT03591406試驗的研究時限為8周，但為了考察后續可能的療效和安全性，本研究將模型研究時限設定為1年，且無須考慮貼現。模型結構示意圖見圖1。

圖1 分區生存模型結構示意圖

使用療效參數計算每個時間點治療后達標和治療后未達標狀態的患者比例，根據NCT03591406研究的臨床結果繪制緩解達標曲線，結果見圖2。治療后達標患者視為治愈，本研究假設該狀態下的患者健康效用值與一般人群相同；治療后未達標的患者視為尚未治愈，本研究假設其效用值仍與IDA 狀態相同。根據NCT03591406 研究結果，在第2 周時，羧基麥芽糖鐵組已有85.6%的患者達標，而蔗糖鐵組只有73.2%的患者達標；在第8周時，羧基麥芽糖鐵組和蔗糖鐵組剩余未達標的比例分別為3.8%和5.0%[8]。根據模型治療方案設定8周之后仍未達標的患者不再給予后續補鐵治療，本研究對治療8周之后到研究時限1年之間的療效參數設置了2種假設：（1）假設治療8周后未達標的患者在治療8周后到1年間仍保持其未達標的狀態（基礎分析）；（2）將治療8周后未達標患者在剩余研究時限內的狀態視為治愈，即假設在8周以后羧基麥芽糖鐵組相較蔗糖鐵組不存在任何額外健康獲益（情境一）。達標曲線的繪制方法參考英國國家衛生與臨床優化研究所發布的《與臨床試驗同時進行的經濟評估的生存分析——利用患者層面的數據進行推斷》操作指南中介紹的典型Kaplan-Meier曲線方法[9]。該方法適用于各種生存數據，且沒有對生存時間的分布形式作任何假定，較為可靠、客觀。

圖2 羧基麥芽糖鐵和蔗糖鐵治療的緩解達標曲線

1.4 成本參數

基礎分析從我國衛生體系視角出發，成本項目包括治療相關成本、不良反應成本和醫療資源使用相關成本。其中，治療相關成本具體包括鐵劑費用、輸注費用和檢測費用；醫療資源使用相關成本則是指伴隨治療措施成本，如輸血費用、使用促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）的費用以及住院費用。

1.4.1 治療相關成本

本研究根據NCT03591406 研究中兩組患者的鐵劑用量來計算鐵劑費用。該研究中，羧基麥芽糖鐵組患者的平均鐵用量為1 521 mg，即平均每位患者治療全程需3.04支（以每支規格500 mg計）；蔗糖鐵組患者的平均鐵用量為1 464 mg，即平均每位患者治療全程需14.64 支（以每支規格100 mg計）。藥品單價方面，羧基麥芽糖鐵注射液2022年11月在中國獲批上市，尚未納入國家醫保目錄，本研究使用全國統一掛網價格1 068 元（規格10 mL∶500 mg，以鐵元素計）；對照藥物使用的是原研蔗糖鐵注射液（商品名：維樂福?），已納入國家醫保目錄，在藥智網中查到的國內最低中標價為85元（規格5 mL∶100 mg鐵和1.6 g蔗糖）。

本研究對真實世界中IDA 患者的處方數據進行了回顧性分析，發現現有靜脈鐵劑在門診輸注使用的比例不足1%，基本為住院輸注或日間病房（視同住院）輸注，故本研究中鐵劑的輸注費用以住院輸注費用計。本研究通過艾昆緯數據庫對全國14個城市（其中一線城市4個，二線城市6 個，三線城市4 個）一、二、三級醫院的費用條目（包括靜脈輸液費、觀察護理費、耗材費、住院病床費及空調費等）進行綜合整理可得，每次住院平均輸注成本為140 元。本研究中，羧基麥芽糖鐵的輸注次數為2 次，首次1 000 mg，第2 次500 mg；蔗糖鐵的輸注次數為8次，每次限200 mg。

檢測費用包括鐵蛋白檢測費用及全血檢測費用。根據臨床專家建議，本模型假設羧基麥芽糖鐵組患者需完成鐵蛋白檢測和全血檢測各2 次（治療前后各1 次）；蔗糖鐵組患者需完成兩項檢測各3次（考慮到蔗糖鐵組輸注次數較頻繁，為監控Hb 水平變化，建議于輸注4 周后增加1次檢測）。鐵蛋白檢測費用為100元/次，全血檢測費用為15元/次。

1.4.2 不良反應成本

不良反應費用基于NCT03591406 研究中不良反應發生率及其治療費用進行計算。NCT03591406 研究報告指出，絕大部分與治療相關的不良反應嚴重程度為輕度，在研究結束時痊愈且未進行任何干預，未產生任何費用；需接受治療的嚴重不良反應中，1例羧基麥芽糖鐵受試者出現中度過敏，2 例蔗糖鐵受試者出現過敏性休克、發熱和尿路感染，兩組不良反應治療總費用分別為20元和22元。

1.4.3 醫療資源使用相關成本

IDA患者在接受靜脈鐵劑治療的同時，還會有一定比例的患者會輸血或接受EPO。基于中國靜脈鐵劑治療的真實世界數據，蔗糖鐵患者的異體輸血率為15.8%，平均輸血用量為567 mL；使用EPO 的比例為26.9%，平均用量為62 348 U；平均住院時長為13 d[6]。有研究顯示，相比蔗糖鐵，使用羧基麥芽糖鐵的患者輸血用量平均減少73%[10―11]，EPO用量平均減少29%[12―14]，平均住院天數平均縮短3 d[15―19]，故本研究據此計算了羧基麥芽糖鐵組患者的輸血用量、EPO 用量和平均住院天數。1 單位（200 mL）的輸血費用為220 元，1 000 U 的EPO 平均費用為20 元，1 個住院日的平均費用（剔除了治療和手術相關費用）為728元[6]。

直接醫療成本參數見表1。

表1 直接醫療成本參數

1.5 效用參數

IDA 治療前后患者健康效用值的改變僅與治療過程有關。模型中治療后達標患者與一般健康人群效用值相同，而未達標患者與初始狀態IDA 患者效用值相同。設定IDA的效用減少值為0.150[20]，考慮中國一般人群健康狀態（假定為貧血糾正后的狀態）下的效用值為0.957[21]，可得IDA患者的初始效用值為0.807。此外，輸注次數增多會給患者帶來額外的生理痛苦，并進一步降低患者總體生存質量，輸注1～11 次對其健康效用值的減少值為0.016～0.041[22]。本研究基礎分析中，通過對兩組患者的輸注次數分布和對應健康效用的減少值進行加權計算，得到羧基麥芽糖鐵組平均健康效用減少值為0.021，蔗糖鐵組平均健康效用減少值為0.035。

1.6 分析方法

基礎分析采用衛生體系視角，以質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）為主要健康產出，并結合成本指標，對比兩種治療方案的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。閾值參考1～3 倍的中國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）設定，2022年中國人均GDP為85 698元。

本研究還從全社會視角進行了情境分析（情境二），除直接治療成本外，成本指標還納入了其他間接成本，包括患者生產力損失、交通費用，以及家屬或照護者的費用（表2）。生產力損失定義為患者因無法工作而導致的收入損失，其計算方法為每次治療所花費的時間與每小時工資費用的乘積。本研究采用我國人力資源和社會保障部官方披露的2020年全國各地區最低工資標準（12.5～24.0元/h，均值為18.0元/h）來計算收入損失。每次治療所需花費的時間包括交通時間（每次往返時間保守假設為1 h）及輸注時間（羧基麥芽糖鐵組輸注加留院觀察時間為0.5 h，蔗糖鐵組輸注加留院觀察時間為1 h）。交通費用指患者每次往返醫療機構所需花費，本研究保守假設每人每次往返花費為12元（僅相當于北京市乘坐地鐵1次往返的花費標準）。照護者費用包括家屬或照護者的生產力損失及其交通費用，本模型保守假設僅有50%的患者有1 位家屬或照護者陪伴每次治療全程，照護費用包括了照護者的生產力損失和交通費用，即上兩項相加費用×50%。

表2 其他間接成本參數

敏感性分析包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析，用于探討模型各參數值和假設對成本-效果評估的影響。單因素敏感性分析中，健康效用變化值、價格及醫療資源使用值等各參數以基礎值上、下浮動25%作為其上、下限。概率敏感性分析中，假設成本參數服從Gamma 分布，效用參數服從Beta 分布，其余參數服從Normal分布，采用蒙特卡洛模型模擬運行5 000次，結果以成本-效果可接受曲線和成本-效果散點圖表示。

2 結果

2.1 基礎分析結果

基礎分析中，與蔗糖鐵相比，羧基麥芽糖鐵方案的增量效果為0.007 QALYs，費用可節省1 038 元，健康產出更高而總成本更低，屬于絕對優勢方案（表3）。這可能與相較于蔗糖鐵，羧基麥芽糖鐵能夠有效減少患者就診次數，進而節省鐵劑輸注、耗材、觀察護理等醫療費用有關；此外，羧基麥芽糖鐵可降低IDA 治療過程中的輸血患者比例，節省EPO的使用量，縮短患者住院時間，最終減少患者的整體醫療花費。因此，羧基麥芽糖鐵是更有性價比的治療選擇。

表3 成本-效果分析結果（基礎分析）

2.2 情境分析

2.2.1 情境一

在中國衛生體系視角下，將治療8 周時未達標患者在之后的研究時限內視為治愈狀態，結果與蔗糖鐵相比，羧基麥芽糖鐵的增量效果從0.007 QALYs 變為0.006 QALYs，節省費用不變，仍屬于絕對優勢方案。結果見表4。

表4 成本-效果分析結果（情境一）

2.2.2 情境二

在全社會視角下，由于羧基麥芽糖鐵的輸注次數較少且輸注時間也較短，因此減少了患者本人生產力的損失、交通費用以及家屬或照護者的費用。情境分析結果顯示，與蔗糖鐵方案相比，羧基麥芽糖鐵方案可節省成本1 507 元，但可多獲得0.007 QALYs 的健康產出，亦為絕對優勢方案。結果見表5。

表5 成本-效果分析結果（情境二）

2.3 敏感性分析

2.3.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果表明，羧基麥芽糖鐵在各種情境分析下仍為絕對優勢，所有測試的情境皆為效果增加、成本節約。由圖3可知，影響模型結果的主要參數為羧基麥芽糖鐵單價、單次住院費用及蔗糖鐵輸注次數。

圖3 單因素敏感性分析龍卷風圖

2.3.2 概率敏感性分析

成本-效果可接受性曲線（圖4）顯示，分別以1、2、3倍2022年中國人均GDP（即85 698、171 396、257 094元）為閾值時，羧基麥芽糖鐵具有經濟性的概率分別為88.2%、94.5%、97.6%。

圖4 成本-效果可接受性曲線

成本-效果散點圖（圖5）顯示，所有散點均落在第1或第4象限，提示相比蔗糖鐵，羧基麥芽糖鐵可帶來更多的健康獲益；超過2/3的散點落在橫軸下方，提示羧基麥芽糖鐵節約總體治療成本的概率更高。

圖5 成本-效果散點圖

3 討論

3.1 人群外推性與參照藥物選擇

本研究基于NCT03591406試驗展開，該臨床試驗是在中國IDA 患者中評價羧基麥芽糖鐵糾正IDA 有效性的Ⅲ期、開放性、隨機對照多中心研究，其樣本數充足且具代表性，因此本研究結論在中國患者人群中是可外推的。

本研究中羧基麥芽糖鐵的參照藥物選擇的是原研蔗糖鐵注射液（商品名維樂福?），理由基于以下幾點：（1）該原研藥屬于非生物復合藥物，結構復雜、特異性強，生產工藝復雜精細，難以仿制，被國家藥品監督管理局藥品審評中心定義為特殊注射劑，而國產蔗糖鐵類似物目前均未通過質量一致性評價；（2）NCT03591406 研究中，羧基麥芽糖鐵也是以原研蔗糖鐵為參照藥物；（3）中國真實世界證據顯示，原研蔗糖鐵在Hb 水平恢復以及住院天數減少方面顯著優于國產蔗糖鐵類似物[6，23]。

3.2 安全性與不良反應成本

NCT03591406研究中，兩組差異有統計學意義的不良反應為血磷降低、低磷血癥和肝臟功能異常。應用羧基麥芽糖鐵后發生低磷血癥的患者中，大部分為輕、中度，重度（＜1 mg/dL）的發生率僅為0.7%，且絕大多數患者僅表現為一過性實驗室檢查異常，無相關臨床表現，血磷水平可逐漸自行恢復，無須特殊治療，也未產生額外治療花費。NCT03591406研究中，僅1例羧基麥芽糖鐵患者及2例蔗糖鐵患者報告發生了嚴重不良反應，其所需治療花費已包括于模型計算中。相較于其他費用，模型測算出的不良反應成本僅占總成本的0.001%，幾乎可忽略不計。

3.3 效用值選擇

本研究模型中，治療緩解達標的效用值使用了一般人群健康狀態的效用值，這個假設忽略了IDA患者可能伴有的其他基礎疾病。有基礎疾病的患者貧血緩解達標后其效用值可能仍比健康人群低。然而模型中QALY的計算主要與IDA帶來的效用減少值相關，與疾病起始和終止狀態的效用值無關。因此，本研究結果仍具有一定的可信度。

IDA 帶來的效用減少值來源于文獻[20]，該值基于美國人群、使用六維健康量表（SF-6D）進行測量，所得IDA 的效用減少值為0.150。該數值是否可代表中國IDA 患者的效用減少值仍有待進一步確認。不過依據本模型中單因素敏感性分析結果可知，無論是將效用減少值提高或減少25%，羧基麥芽糖鐵方案仍為絕對優勢方案。

綜上所述，相比蔗糖鐵，羧基麥芽糖鐵用于治療中國IDA 患者更具經濟性。同時，鑒于本研究的諸多局限，今后可開展更多前瞻性研究，收集更多藥物臨床療效、治療費用、治療路徑和用藥時間等真實世界數據來驗證本研究結論。