FAERS中免疫檢查點抑制劑相關嚴重皮膚不良反應數據挖掘Δ

龍 霞 ，黃孟文 ，蒲詩云 ，王利辰 ，唐夢蛟 ，周后鳳 #（.成都市第五人民醫院藥劑科，成都 60；.成都中醫藥大學藥學院，成都 67；.川北醫學院藥學院，四川 南充 6700；.西南醫科大學藥學院，四川瀘州 66099）

腫瘤免疫治療為近年來腫瘤治療的突破性進展之一，其中最常應用的藥物是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）[1]。ICIs可通過阻斷細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）或程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）等相關信號通路來解除免疫抑制狀態，恢復機體免疫監控功能，重建T 淋巴細胞對腫瘤細胞的殺傷能力[2]。目前，美國FDA批準上市了多種ICIs，包括CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗和替西木單抗）、PD-1抑制劑（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和西米普利單抗等）和PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗）等。其中，伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗已在我國上市[1，3]。患者在應用ICIs時，常會出現免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs），以皮膚系統較為常見，且最早出現[4―5]。皮膚irAEs表現形式多樣，較為常見的是斑丘疹、瘙癢癥及白癜風[6―7]。皮膚irAEs 的嚴重程度通常是輕至中度，但也有部分皮膚irAEs 較為嚴重，如史-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）等[8―10]。SJS/TEN 會伴發一系列系統癥狀，包括多器官功能衰竭綜合征等，具有較高的死亡率，其中SJS 為4.8%，TEN 為14.8%，SJS/TEN 為19.4%[11]。醫護人員需要早期識別并正確處置這些嚴重皮膚不良反應，這對改善腫瘤患者預后和防范藥物不良反應風險具有重要的意義。為此，本研究基于美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse events reporting system，FAERS），對在國內外均已上市的5種ICIs（伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗）致嚴重皮膚不良反應進行信號挖掘與分析，以期為ICIs的安全應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與處理方法

從FAERS 數據庫中收集伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗自美國上市至2022年第4 季度的藥物不良事件（adverse drug events，ADEs）報告進行分析。利用Microsoft Office Access 2017對相關信息進行提取；采用國際醫學用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）25.0 版中ADEs 術語集的首選術語（preferred terms，PT）對ADEs進行編碼；根據MedDRA 25.0版中的“標準MedDRA 分析查詢（standardized MedDRA queries，SMQ）”，將術語集定義為嚴重皮膚不良反應（代碼20000020）的相關72個PT作為研究對象。

去除重復報告，得到總的相關ADEs 報告。通過PubMed數據庫以主題詞和自由詞相結合的方式進行查詢，以5種藥品的名稱為檢索詞，并限定藥品角色為“首要懷疑藥品”，即得首要懷疑藥品為上述5種藥品的嚴重皮膚不良反應報告。

1.2 信號檢測方法

為盡可能減少使用單一算法帶來的結果偏倚，本研究采用頻數法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和貝葉斯法中的貝葉斯置信區間遞進神經網絡（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法進行信號挖掘。ROR 法是一種常用的藥物不良反應信號挖掘方法，其陽性信號生成條件為報告數≥3 且95%置信區間（confidence interval，CI）下限＞1。ROR及其95%CI下限的數值越大，說明信號強度（關聯度）越強[12]。而BCPNN 法的信號檢測指標為信息成分（information component，IC）值，其陽性信號生成條件為IC 下限（即IC－2SD，SD 為標準差）＞0。其中，IC 是BCPNN 法的一種統計度量，是一種強有力的信號檢測指標，具有避免假陽性的能力，特別是在報告數較少的情況下[13]。本研究將兩種方法同時檢出的陽性信號判定為可疑信號，提示該藥物與目標ADE報告的關聯具有統計學意義。采用Microsoft Office Excel 2017對數據進行處理，各方法計算公式參考文獻[14]。

2 結果

2.1 嚴重皮膚不良反應報告的基本情況

本研究共在FAERS數據庫收集到5 726份嚴重皮膚不良反應報告，其中納武利尤單抗3 037份、帕博利珠單抗1 465份、度伐利尤單抗130份、阿替利珠單抗429份、伊匹木單抗665份。結果見表1。

表1 5種ICIs信號檢測結果

2.2 信號檢測情況

5 種ICIs 均生成了陽性信號，其關聯度由強到弱依次是帕博利珠單抗＞阿替利珠單抗＞納武利尤單抗＞伊匹木單抗＞度伐利尤單抗，具體見表1和圖1。

圖1 5種ICIs相關嚴重皮膚不良反應信號檢測雷達圖

納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、伊匹木單抗在嚴重皮膚不良反應方面分別形成的信號數為15、13、4、7、9個，具體見表2。

表2 5 種ICIs 在嚴重皮膚不良反應方面的PTs 信號檢測結果

2.3 SJS和TEN信號相關情況

2.3.1 SJS的ADEs信號情況

納武利尤單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗致SJS 的報告分別為216、147、55、43、14 份，均形成了陽性信號。SJS 患者的基本特征見表3，其結局見圖2，其中導致患者死亡比例最高的是帕博利珠單抗（35.37%，52/147）。

圖2 5種ICIs致SJS患者的結局

表3 5種ICIs致SJS患者的基本特征

2.3.2 TEN的ADEs信號情況

納武利尤單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗致TEN 的報告分別為97、112、47、18、7 份，其中，阿替利珠單抗、度伐利尤單抗未形成陽性信號。TEN患者的基本特征見表4，其結局見圖3，其中死亡比例最高的為帕博利珠單抗（66.96%。75/112）。

圖3 5種ICIs致TEN患者的結局

3 討論

3.1 ICIs的作用機制

腫瘤細胞通過招募免疫抑制性細胞、下調腫瘤抗原表達、誘導T 細胞凋亡或功能耗竭，并產生誘導抑制性免疫檢查點表達的免疫抑制分子，從而形成高度免疫抑制的腫瘤微環境，以逃避免疫監視[15―16]。在腫瘤微環境中，免疫檢查點如CTLA-4、PD-1及其配體PD-L1顯著過表達[17]，從而可抑制T細胞的激活，導致“免疫耗竭”。因此，這些免疫檢查點是重要的免疫治療靶點，阻斷這些免疫檢查點可以“解除”這種免疫抑制，并重新激活能夠摧毀腫瘤細胞的細胞毒性T 細胞[18―19]。基于該機制，ICIs類藥物應運而生。

3.2 ICIs與irAEs

ICIs用于多種惡性腫瘤的療效顯著，使免疫治療成為除手術、放化療和靶向治療外極具潛力的腫瘤新療法[16]。ICIs類藥物顯著提高了黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌等多種晚期惡性腫瘤患者的生存率[20]，但其潛在的irAEs 風險不容小覷。研究指出，在接受ICIs 治療的患者中，有70%～90%的患者會發生irAEs，其中嚴重irAEs 的發生率為10%～15%[21]，這些反應可導致1.3%的患者死亡[22]。

3.3 ICIs致嚴重皮膚不良反應的風險

本研究著重對5 種ICIs 導致嚴重皮膚不良反應的ADEs 報告進行了分析，結果顯示，5 種ICIs 均可在嚴重皮膚不良反應方面生成陽性信號，信號與藥物的關聯度從強到弱依次為帕博利珠單抗＞阿替利珠單抗＞納武利尤單抗＞伊匹木單抗＞度伐利尤單抗。有學者收集并逐篇查閱公開發表的關于ICIs 致嚴重皮膚不良反應的20項隨機對照試驗，結果發現，帕博利珠單抗共導致84 例嚴重皮膚不良反應，其發生率高于伊匹木單抗[23]；結合本研究可以看出，帕博利珠單抗致嚴重皮膚不良反應的發生率大于其余4種ICIs，關聯度最強。

3.4 ICIs致SJS/TEN的風險

SJS/TEN是以皮膚-黏膜損害為主的系統性危重癥，臨床病死率較高，以水皰及泛發性表皮松解為特征，可累及多個系統。目前學界普遍認為，SJS/TEN代表了一組疾病譜，SJS 為輕型（表皮松解面積＜10%體表總面積），TEN為重型（表皮松解面積＞30%體表總面積），介于兩者之間為重疊型SJS-TEN（表皮松解面積占10%～30%體表總面積）[11]。

本研究中，5 種ICIs 均可導致SJS 和TEN 的發生。分析SJS相關報告可知，5種ICIs均可形成陽性信號，且關聯度強弱依次為帕博利珠單抗＞阿替利珠單抗＞度伐利尤單抗＞納武利尤單抗＞伊匹木單抗。分析TEN相關報告可知，阿替利珠單抗和度伐利尤單抗均未形成陽性信號，其余3 種ICIs 的關聯度強弱依次為帕博利珠單抗＞伊匹木單抗＞納武利尤單抗。從上述結果可以看出，帕博利珠單抗與SJS、TEN 均有關聯，且關聯度在5種ICIs中是最強的。PD-L1抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗與SJS 的關聯度僅次于帕博利珠單抗，但其致TEN并非陽性信號，說明PD-L1抑制劑導致SJS的可能性大，與TEN 關聯度不高。有研究表明，分別有90%和70%接受CTLA-4 抑制劑和PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者會出現irAEs，幾乎所有接受多種方案聯合治療的患者均會出現irAEs[24]。在使用ICIs過程中，如果確需聯用多種ICIs，可考慮將PD-L1 抑制劑與CTLA-4 抑制劑聯用，盡量避免帕博利珠單抗與其他ICIs聯用。

通過分析發生SJS 和TEN 的患者基本特征可知：（1）患者普遍以65 歲及以上居多，除使用阿替利珠單抗者外，其余均是男性發生率更高；（2）亞洲國家上報的病例數普遍居首位；（3）因SJS死亡的患者比例從大到小依次為帕博利珠單抗（35.37%）＞阿替利珠單抗（30.23%）＞納武利尤單抗（26.85%）＞伊匹木單抗（23.64%）＞度伐利尤單抗（0），因TEN 死亡的患者比例從大到小依次為帕博利珠單抗（66.96%）＞度伐利尤單抗（57.14%）＞納武利尤單抗（50.52%）＞阿替利珠單抗（50.00%）＞伊匹木單抗（42.55%），均大于文獻報告[11]。從上述結果可以看出，≥65 歲的男性患者在使用ICIs時，其SJS/TEN的發生風險更高，臨床醫生應提高警惕，重視嚴重皮膚不良反應的發生。本研究收集到的ADEs報告以亞洲病例居多，故上述結果對國內臨床用藥的參考價值較大。

3.5 ICIs在嚴重皮膚不良反應報告中的獨特信號

5種ICIs以PTs進行信號檢測，結果顯示，帕博利珠單抗在大皰性皮膚松解、角膜脫落和皮膚糜爛中單獨形成信號，納武利尤單抗在獲得性大皰性表皮松解癥、結膜炎和黏膜類天皰瘡中單獨形成信號，伊匹木單抗在全身剝脫性皮炎中單獨形成信號（表2）。SJS和TEN可導致嚴重的眼科后遺癥。有研究表明，SJS/TEN患處體表面積剝離度≥10%、患者年齡≥60 歲、血清生物標志物S100 鈣結合蛋白A8/A9 復合物和顆粒溶素水平升高等因素均與急性嚴重眼部并發癥相關[25]。當具有上述高危因素的患者使用帕博利珠單抗時，臨床醫生應特別警惕并及時干預，最大限度降低視力喪失等慢性眼部后遺癥的發生風險。

綜上，5 種ICIs 均可在嚴重皮膚不良反應方面生成陽性信號，信號與藥物的關聯度從強到弱依次為帕博利珠單抗＞阿替利珠單抗＞納武利尤單抗＞伊匹木單抗＞度伐利尤單抗，且帕博利珠單抗致嚴重皮膚不良反應的發生率高于其余4 種ICIs，關聯度最強。建議臨床在使用ICIs 時，無論是何種藥品，都應考慮相關嚴重皮膚不良反應的可能性。帕博利珠單抗與SJS 和TEN 的關聯度均最高，且發生SJS/TEN后導致患者死亡的風險也最高，因此患者（尤其是≥65歲的男性患者）在使用帕博利珠單抗時要尤為警惕，同時應盡量避免ICIs之間的聯用。