替加環素致嚴重腎功能不全患者凝血功能異常的回顧性分析Δ

沈 莉，方 偉 ，張 堯，潘 洋，周澤偉（重慶大學附屬三峽醫院藥學部，重慶 404000）

替加環素作為新一代甘氨酰四環素類廣譜抗菌藥物，對常見致病菌或多重耐藥菌具有良好的抗菌活性，在治療成人復雜性腹腔感染、皮膚軟組織感染和社區獲得性肺炎等方面的效果較好[1]。替加環素常見的不良反應有惡心、嘔吐、肝功能異常、皮疹、凝血功能異常等，其中該藥說明書提及的凝血系統不良反應主要有活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）延長、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）升高、血小板（platelet，PLT）減少[2]。近年來，有文獻報道了替加環素對凝血功能的影響，凝血功能異?？赡軙е禄颊咴屑膊〔∏榧又亍⒅委熧M用增加、住院時間延長及預后不佳等，最終影響患者的治療結局[2]。

嚴重腎功能不全患者因接受持續性腎臟代替治療和免疫缺陷、營養不良、留置導管、長期/反復住院史等原因，使得感染耐藥菌的風險較高[3]，常需使用替加環素治療。有研究認為，嚴重腎功能不全患者感染時應盡量避免使用腎毒性抗菌藥物，可選用經肝膽系統排泄的藥物，也可選用經腎排泄但本身不具有腎毒性的藥物，并根據腎功能調整給藥劑量[4]。雖然替加環素是目前可用于嚴重腎功能不全且無需調整給藥劑量的少數抗菌藥物之一，但若用藥后出現凝血功能異常，將導致治療中斷而不利于患者預后。為此，本研究回顧性分析了替加環素對嚴重腎功能不全患者凝血功能的影響，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2021年1月至2022年10月我院腎病學科收治的使用替加環素治療的嚴重腎功能不全合并感染患者的臨床資料。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核，審查意見號為2022年科研第（167）號。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）腎小球濾過率低于30 mL/min；（2）采用替加環素進行抗感染治療（如肺部感染、腹腔感染、膽道系統感染）；（3）替加環素使用時間＞3 d；（4）使用替加環素前、中、后均檢測了凝血功能。

本研究的排除標準為：（1）住院時間＜5 d者；（2）嚴重肝功能不全（Child-Pugh 肝功能分級為C級）者；（3）年齡＜18 歲者；（4）入院時已存在凝血功能異常者；（5）患有血液系統疾病者。

1.3 給藥方法

所有患者均靜脈滴注替加環素，用藥劑量均根據患者感染部位及感染嚴重程度分為2 種：50 mg，q12 h（首劑100 mg）或100 mg，q12 h（首劑200 mg）。

1.4 觀察指標

比較患者用藥前3 d，用藥1～5、6～10、11～15、16～20 d后及停藥5 d后和/或對癥處理后的PT、APTT、INR、PLT、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）水平。

符合以下條件之一即可判定為凝血功能異常：超出FIB 正常范圍（2～4 g/L），超出PT 正常范圍（8～12 s）的時間＞3 s，超出INR 正常范圍（0.82～1.15），超出APTT正常范圍（31～43 s）的時間＞10 s，超出PLT 正常范圍（125×109L－1～350×109L－1）[5]。

1.5 統計學方法

采用GraphPad Prism 軟件對數據進行統計學分析。計量資料以±s表示，兩兩比較采用t檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 患者一般資料

共納入14例患者，其中9 例患者發生了凝血功能異常，發生率為64.29%。有11例患者用藥方案為100 mg，q12 h；3例為50 mg，q12 h。1例患者為替加環素單藥抗感染治療，其余均為替加環素聯合多種抗菌藥物治療。替加環素用藥療程≤5 d 者3 例，6～10 d 者6 例，11～15 d者2例，16～20 d者3例，詳見表1。

2.2 替加環素不同用藥時間的凝血指標變化情況

與用藥前3 d 比較，患者用藥6～10 d 后（P＝0.002）、用藥11～15 d 后（P＝0.009）FIB 水平及用藥1～5 d 后（P＝0.021）、用藥6～10 d 后（P＝0.000 2）、用藥11～15 d 后（P＝0.004）PLT 水平均顯著降低；用藥1～5 d 后（P＝0.010）、用藥6～10 d 后（P＝0.037）PT 及用藥1～5 d 后（P＝0.021）、用藥6～10 d 后（P＝0.038）、用藥11～15 d 后（P＝0.004）APTT 均顯著延長；用藥1～5 d后（P＝0.034）、用藥6～10 d后（P＝0.047）INR均顯著升高；而用藥16～20 d后及停藥5 d和/或對癥處理后FIB、PT、INR、APTT、PLT與用藥前3 d比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

表2 替加環素使用者不同用藥時間的凝血指標變化情況（±s，n＝14）

表2 替加環素使用者不同用藥時間的凝血指標變化情況（±s，n＝14）

a：與用藥前3 d比較，P＜0.05。

指標FIB/（g/L）PT/s INR APTT/s PLT/（×109 L－1）停藥5 d后和/或對癥處理后2.37±0.56 15.12±2.06 1.36±0.19 35.25±5.34 120.30±25.32用藥前3 d 4.32±0.46 13.80±0.47 1.29±0.06 30.61±1.64 191.30±24.83用藥1～5 d后3.25±0.41 17.19±1.12a 1.55±0.10a 51.39±8.45a 152.90±18.11a用藥6～10 d后2.26±0.26a 16.97±1.55a 1.55±0.13a 35.91±1.68a 74.68±10.81a用藥11～15 d后1.89±0.43a 15.70±1.99 1.59±0.21 45.67±6.62a 51.13±13.25a用藥16～20 d后1.81±0.54 14.40±1.21 1.31±0.11 38.15±5.85 42.00±16.37

3 討論

替加環素可通過與細菌核糖體30S 亞單位結合，阻止氨?；D運核糖核酸分子進入核糖體A 位而抑制細菌的蛋白質合成，臨床上主要用于耐藥鮑曼不動桿菌及耐藥腸桿科細菌所致的呼吸道、皮膚軟組織及腹腔等感染的治療，常與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和碳青霉烯類、氨基糖苷類抗菌藥物等聯用[6]。

嚴重腎功能不全患者感染耐藥菌的風險較高[3]。由于部分抗菌藥物具有腎毒性，且多數抗菌藥物需經腎排泄，嚴重腎功能不全時機體清除抗菌藥物的能力降低，故嚴重腎功能不全患者感染耐藥菌時，可供選用的抗菌藥物品種有限。替加環素給藥后約59%經膽道/糞便排泄，33%經尿液排泄，腎功能損傷對替加環素藥動學參數無顯著影響，且血液透析也不會清除該藥，故腎功能損傷或接受血液透析治療的患者無需調整劑量[4]，使用較為方便。近年來，隨著耐藥菌感染發生率的升高，替加環素的不良反應報道也越來越多。有文獻指出，使用替加環素后，患者的凝血系統不良反應主要為PT、APTT延長，PLT、FIB 降低，INR 升高[7]。而凝血功能異常可導致嚴重腎功能不全患者不能繼續使用替加環素，不利于患者治療。

Pieringer等[8]在2010年首次報道了替加環素可導致患者APTT延長、INR升高、FIB降低，停用替加環素4～6 d 后上述指標均可恢復。Liu 等[9]研究顯示，使用替加環素治療期間，有95.9%的患者出現FIB 水平降低，PT、APTT平均值增加。李穎等[10]報道，患者使用替加環素5 d 即可出現PT、APTT、INR 平均值增加。Leng 等[11]研究也發現，替加環素用藥3～5 d 后FIB 顯著降低，APTT、PT平均值顯著增加。趙慧等[12]研究發現，替加環素用藥3～10 d后患者可發生低FIB血癥，多數患者在停藥或對癥治療3～7 d后FIB恢復正常，但PT、APTT等凝血指標變化與FIB降低不具有同步性。替加環素對PLT影響的報道較少，有研究認為，使用替加環素前后患者PLT 比較差異無統計學意義[13]。本研究中，患者使用替加環素1～10 d后PT、APTT顯著延長，INR顯著升高，PLT顯著降低；用藥6～15 d后FIB顯著降低；經對癥治療和/或停藥5 d 后各凝血指標逐漸恢復。由此可見，替加環素所導致的嚴重腎功能不全患者各凝血指標異常經停藥和/或對癥處理后均可逐漸恢復至用藥前水平，且PT、APTT、INR變化出現時間、恢復時間與上述研究報道基本一致。本研究結果還顯示，嚴重腎功能不全患者FIB出現異常的時間稍晚于現有研究報道結果，且其變化不與PT、APTT、INR、PLT 同步（PT、APTT、INR、PLT 的變化時間更早）。另外，嚴重腎功能不全患者使用替加環素后PLT 顯著降低，該結果與上述研究報道不同，筆者考慮可能與患者腎功能不全有關。

目前，替加環素導致嚴重腎功能不全患者凝血功能異常的原因尚不明確，根據本研究得到的結果，筆者推測其可能原因如下：（1）嚴重腎功能不全。Zhang等[13]的回歸分析顯示，腎功能衰竭是替加環素致FIB降低的高危因素；此外，在替加環素導致低FIB 血癥的報道[14]中，患者大多合并有急、慢性腎功能不全。本研究中，有9例患者出現了不同程度的凝血功能異常，提示使用替加環素可導致腎功能不全患者出現FIB降低。由此推測，腎功能衰竭可能是替加環素引起凝血功能異常的危險因素。（2）合并用藥。楊鈺華等[15]研究顯示，采用替加環素聯用≥2 種抗菌藥物患者的凝血功能異常發生率與聯用＜2 種抗菌藥物治療方案患者有顯著差異，但進一步的Logistic 回歸分析結果顯示，合并抗菌藥物品種數與凝血功能異常無相關性。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可導致維生素K缺乏及維生素K依賴性凝血因子減少，進而引起凝血功能異常[16]，考慮聯合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可能會增加凝血功能異常發生率。但Hu等[17]發現，是否聯用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與FIB降低的發生率無關，表明替加環素致凝血功能異常的可能性較大。本研究中，有13例患者為替加環素聯合多種抗菌藥物，其中9例患者出現凝血功能異常并進行對癥治療；13 例患者中，有5 例患者聯合使用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等其他抗菌藥物，其中3例患者出現凝血功能異常并進行對癥治療，提示替加環素聯合抗菌藥物可能是導致嚴重腎功能不全患者凝血功能異常的原因，當嚴重腎功能不全患者使用替加環素聯合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時仍需警惕凝血功能異常的發生。（3）用藥療程。楊鈺華等[15]研究發現，試驗組患者使用替加環素（15.4±9.8）d 與對照組使用替加環素（11.1±4.8）d導致的凝血功能異常存在顯著差異。有研究發現，替加環素用藥時間越長，APTT、PT延長越明顯，用藥時間與FIB降低程度呈正相關[18]。本研究中，有4例患者替加環素的療程≥14 d，均進行了對癥治療，這與目前多數研究將替加環素的療程＞14 d 作為凝血功能異常危險因素的結論一致。此外，本研究中，用藥16～20 d 后各凝血指標較用藥前3 d 無明顯差異，與現有研究結論不一致，筆者分析可能與樣本量較小、數據差異較大且患者及時進行了對癥治療有關。

綜上所述，嚴重腎功能不全患者需謹慎使用替加環素；替加環素可導致患者的PT、APTT 延長，INR 升高，PLT、FIB降低，當用藥療程＞14 d時，需在用藥過程中動態監測患者凝血指標變化，及時評估是否需要對癥處理，以降低不良反應的發生風險。本研究的局限性為：（1）納入的樣本量較小，數據分析可能存在偏差；（2）聯合用藥分析未納入其他影響凝血功能的藥物；（3）未對患者感染嚴重程度進行亞組分析。因此，本研究所得結論尚需更多大樣本研究進一步證實。