臨床藥師參與1 例卡培他濱致晚期乳腺癌患者手足綜合征治療實踐*

王威威，張羽瑤，王家玉，陳 琳△

（1.重慶市婦幼保健院·重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院，重慶 400010； 2.重慶北部寬仁醫院，重慶 401121）

卡培他濱代謝產物在腫瘤組織的分布濃度遠高于正常組織［1］，相較于其他氟尿嘧啶類藥物耐受性良好，目前已廣泛用于乳腺癌、結直腸癌和胃癌的治療［2］。手足綜合征（HFS）是卡培他濱常見的藥品不良反應（ADR）（口服后發生率超過50%）［3］，主要表現為手足色素沉著、紅斑，腫脹，嚴重者可伴有脫屑、水皰、潰爛、疼痛等，常導致藥品停用或減量，影響化學藥物治療（簡稱化療）效果并降低患者生活質量，是卡培他濱的劑量限制性毒性反應［4］。在此，結合臨床藥師參與的1例晚期乳腺癌患者使用卡培他濱后出現HFS 的治療實踐，探討卡培他濱導致HFS 的機制、治療策略及藥學監護要點，以期為該ADR的臨床管理提供參考。現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，59 歲，身高155 cm，體質量58 kg，體表面積1.54 m2。因“右乳浸潤性癌術后復發轉移2 周期化療后20 天”于2022 年3 月15 日入院。2020 年7 月，患者因“右乳包塊”于外院就診，病理穿刺提示右乳浸潤性癌，同年8月于全身麻醉下行“右乳全切術+右側腋窩淋巴結清掃術+ 皮瓣修復術”，術后病理回示：下切緣及皮下組織可見癌栓，脈管侵犯（+），神經侵犯（+），淋巴結轉移（4/12）；免疫組化提示：ER（+，20%），PR（-），Her2（-），Ki（+ ，40%），AR（-），SOX - 10（-）、CK5/ 6（+），P63（-），GATA3（+），術后予ECT 方案（表柔比星、環磷酰胺、紫杉醇）方案，具體為環磷酰胺900 mg、靜脈滴注（ivgtt）、d1+表柔比星150 mg、ivgtt、d1，每3 周1 次（q3 w），共4 周期，序貫多西他賽120 mg、ivgtt、d1，q3 w，共4 周期，2021 年3 月結束輔助治療，其后口服依西美坦片25 mg，每日1次（qd）行內分泌治療。2022年1月，患者復查提示，腫瘤復發伴肺轉移，遂就診于我院，更換為TX 方案（紫杉醇、卡培他濱）行二線治療，具體方案為白蛋白紫杉醇300 mg、ivgtt、d1+卡培他濱1 500 mg、口服、每日2 次（bid）、d1-d14，q3 w，化療期間使用西咪替丁、昂丹司瓊止吐，多烯磷脂酰膽堿保肝、曲馬多止痛。完成2 周期上述方案治療后患者療效評估為病情穩定（SD）。第2周期化療用藥后約7 d，患者雙手手指、雙足腳趾開始出現腫脹、麻木感，伴輕微刺痛，未予特殊處理。患者本次為行第3周期化療入院。患者確診糖尿病2+年，平素口服二甲雙胍緩釋片控制血糖（效果尚可），否認高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）等病史，否認藥物、食物過敏史，否認腫瘤家族史。

入院體格檢查示，體溫36.3 ℃，脈搏73次/分，呼吸頻率21次/分，血壓115/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），美國東部腫瘤合作組織（ECOG）體力狀況（PS）評分為1 分，疼痛數字評分法（NRS）評分為2分，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹，右乳缺如，右胸壁可見一約15 cm 長手術疤痕，愈合良好，雙下肺叩診呈清音，聽診呼吸音稍低，可聞及少量濕羅音，雙手指端和雙足趾端紅腫、麻木，雙手指甲伴色素沉著（圖1 A），雙腳大拇趾趾甲脫落，其余趾甲增厚變形，雙足足底皮膚干燥，伴脫皮，腳趾趾縫處開裂（圖1 B），伴疼痛，影響走路。

A.雙手指端腫脹，指甲色素沉著 B.雙足足底皮膚干燥、脫皮圖1 患者手部和足部皮損情況A.Swollen fingertips and pigmented nails B.Dry pelma with desquamationFig.1 Skin lesions on the patient's hands and feet

實驗室檢查：入院當天血、尿、糞便常規及生化指標均正常。

入院診斷：右乳浸潤性癌術后化療后伴肺轉移2周期化療后；2型糖尿病。

2 治療經過

患者入院后予甲鈷胺片和維生素B6片營養神經治療，地奧司明片改善循環，效果不佳。入院第3 天，請皮膚科會診，考慮為化療藥物所致皮炎，予枸地氯雷他定片、地奈德乳膏對癥治療，2 d 后患者癥狀未見好轉。入院第5 天，請臨床藥師會診，考慮為卡培他濱所致HFS，根據美國國立癌癥中心常規不良事件評價標準（NCICTCAE）5.0版評估為3級，諾氏不良反應評估量表評分為7 分（即卡培他濱的使用與HFS“很可能相關”，詳細得分情況見表1），建議該化療周期暫停使用卡培他濱片，并口服塞來昔布膠囊（每次200 mg，bid），外用尿素軟膏（適量涂于患處，每天3 次），醫師采納臨床藥師意見。患者入院時腳趾趾縫處已有開裂，加之本身有糖尿病，皮膚開裂處感染風險增大，應加強日常監護。因此，臨床藥師特別提醒醫師和護士，應密切監測血糖，對皮膚開裂處予以清潔消毒。在住院期間，臨床藥師還對患者進行了如下用藥及生活教育。1）因長期使用塞來昔布可導致心血管不良事件及消化道出血的發生，提醒患者在使用塞來昔布期間應密切監護是否出現胸悶、心慌、心悸、腹痛、黑便等情況；2）提示患者日常生活中避免劇烈運動、觸碰尖銳物體等，做好手足部皮膚保濕，避免使用刺激性清潔用品。注意穿柔軟、棉質襪子，穿寬松透氣的鞋子等；3）糖尿病能導致末梢神經改變、下肢動脈供血不足，患者可出現足部麻木、疼痛、皮膚潰爛等，使HFS 加重，故告知患者應嚴格控制血糖，并做好監測、記錄，規律服用降糖藥物，合理飲食與作息，適當鍛煉。患者接受藥師意見并執行。2022年3月22日，患者完成第3 周期化療，臨床藥師進行藥學監護，患者未訴特殊不適，相關實驗室檢查指標未見明顯異常，予以出院。囑其出院后續用塞來昔布膠囊、尿素軟膏（用量用法不變），并做好日常自我監護。

2022 年4 月17 日，患者再次入院，臨床藥師隨訪，患者訴手指和腳趾腫脹、麻木感明顯好轉，趾縫開裂處逐漸愈合，疼痛明顯減輕，HFS的ADR等級降至1級，臨床藥師建議可恢復卡培他濱治療，并將給藥劑量調整為約原劑量的75%，醫師采納藥師意見。2022年4月20日，患者予TX方案行第4周期化療，具體方案為白蛋白紫杉醇300 mg、ivgtt、d1+ 卡培他濱1 000 mg、口服、d1- d14，q3 w，化療期間患者未訴特殊不適，予出院。1周后，臨床藥師電話隨訪，患者未訴HFS加重，順利完成該周期抗腫瘤治療。

3 討論

3.1 HFS 出現原因分析

3.1.1 自身/疾病相關因素

患者近期無手、足外傷史；目前尚無文獻報道乳腺癌可引起HFS；患者2 型糖尿病病史2+年，可引發糖尿病周圍神經病變（DPN），DPN 通常始于雙側腳趾，逐漸蔓延至雙腳和雙下肢，隨后可累及雙上肢，典型表現為四肢麻木、刺痛和感覺異常，呈襪套和手套樣分布，體格檢查可見足部皮膚暗沉，皮溫降低等［5］。回顧該病例，患者的主要癥狀為手指和腳趾腫脹、麻木，無手套和襪套樣分布，未累及四肢，足底皮膚色素沉著、皮溫升高，雙腳大拇趾趾甲脫落，趾甲增厚變形等，與DPN 的典型癥狀不完全相符。因此，可暫時排除上述原因導致出現HFS的可能性。

3.1.2 藥物相關因素

患者近期使用過的藥物包括白蛋白紫杉醇、卡培他濱、曲馬多、多烯磷脂酰膽堿、昂丹司瓊和西咪替丁，查閱藥品說明書和相關文獻資料［6-7］，除卡培他濱外其余藥物的皮膚ADR 主要為皮疹（如蕁麻疹），未見HFS的相關報道，故基本排除為上述藥物導致的HFS。

卡培他濱是導致HFS 的常見藥物之一［8］，常在用藥2～3周后出現，早期主要表現為手足部感覺遲鈍、麻木，隨后可出現明顯的紅斑區域，伴水腫、疼痛、干燥、脫皮等，嚴重者可出現皮膚潰爛［4］。該患者HFS 的出現時機和表現與文獻報道相符，具有卡培他濱所致HFS的典型特征，且經諾氏不良反應評估量表評估結果獲得證實。

患者在完成第2周期TX 方案化療后出現相應癥狀且呈進行性加重，因白蛋白紫杉醇常見的ADR 之一為化療所致周圍神經病變（CIPN），CIPN 以感覺神經異常多見，通常表現為手部和足部感覺異常，如麻木、刺痛、觸覺改變等［9］，而卡培他濱所致HFS 也可導致手部和足部感覺遲鈍和麻木等，故并不能判斷患者肢端感覺異常是由白蛋白紫杉醇還是卡培他濱導致的，也不能排除白蛋白紫杉醇所致CIPN 和卡培他濱所致HFS 的疊加效應。

3.2 HFS 的治療

根據NCI-CTCAE 5.0版，HFS的ADR等級可分為3 級，1 級為無痛性輕微皮膚改變或皮炎，如紅斑、水腫或過度角化；2 級為痛性皮膚改變，如皮膚剝落、水泡、出血等，影響工具性日常生活；3 級為重度皮膚改變伴疼痛，如水腫、皸裂、過度角化等，可影響生理性日常生活活動。結合該患者此次入院時表現及NRS 評分（2分，影響走路），評估為3級。

對于卡培他濱所致HFS 最有效的治療措施是根據HFS 的嚴重程度分級和出現次數暫停給藥或調整給藥劑量，癥狀可在1～2 周后緩解［10］。回顧該病例，患者此次為第1次出現3級HFS，應暫停使用卡培他濱，待恢復至1級及以下方可恢復用藥。

盡管卡培他濱導致HFS 的機制尚未完全闡明，但大量研究表明環氧合酶（COX）介導的炎性反應與卡培他濱所致HFS 密切相關，該觀點認為HFS 是由卡培他濱或其代謝物直接或間接地觸發手掌或足底過度表達COX-2而引起的炎性反應［11］，顯微鏡下觀察可見HFS組織白細胞浸潤、血管擴張和水腫［12］，基于該理論，COX-2 抑制劑塞來昔布被用于預防和治療HFS。一項前瞻性Ⅲ期隨機對照研究（RCT）探索了塞來昔布治療卡培他濱所致HFS 的療效，與對照組相比，塞來昔布組中1 級和2 級HFS 的發生率均顯著降低（57.4%比74.6%，P= 0.034；14.7%比29.6%，P= 0.035）［13］。一項納入了10 項臨床研究的Meta 分析結果顯示，口服塞來昔布（每次200～400 mg，每日2 次，持續12～18 周）可顯著降低中至重度HFS 的風險［OR= 0.39，95%CI（0.20，0.73），P=0.003］［14］。此外，已有多個臨床研究結果表明，與安慰劑組相比，每日使用2 次尿素軟膏不僅能有效預防HFS 發生，還可提升患者的生活質量［15-16］。基于上述研究結果，2020 年歐洲腫瘤內科學會《抗腫瘤藥物皮膚毒性管理指南》推薦口服塞來昔布和外用尿素預防和治療卡培他濱所致HFS［17］。

因HFS 引起的掌跖脹痛與維生素B6缺乏導致的肢端疼痛在臨床表現上有相似之處，故維生素B6曾被長期經驗性用于預防和治療HFS［18］，但近年來多個RCT研究表明，與安慰劑組相比，預防性使用維生素B6并不能降低卡培他濱相關HFS 的發生率及嚴重程度［19-20］。Meta 分析結果也證實，現有證據不足以支持維生素B6能預防卡培他濱導致的HFS［21-22］，故不推薦使用維生素B6防治HFS。

3.3 臨床藥師的作用

由于卡培他濱口服劑型的特點，絕大多數患者多數時候在院外服藥，不利于及早發現和管理HFS，HFS雖不會危及患者生命，但常導致減量或停藥，影響治療效果，降低患者的用藥依從性和生活質量，因此防治卡培他濱所致HFS 具有重要意義。本病例中，臨床藥師根據藥學專業知識，分析患者出現HFS 的原因并提出應對措施，避免患者皮損進一步加重，在治療期間對患者開展用藥教育和生活指導，體現了臨床藥師在實踐中與醫師密切配合，為患者提供個體化不良反應管理的重要性。