1 例妊娠期高三酰甘油血癥降脂治療并文獻(xiàn)分析

沐 宇，吳 曉，唐 蓮，周 琴，李靜靜△

（1.江蘇省徐州市婦幼保健院，江蘇 徐州 221000； 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院·江蘇省蘇州市立醫(yī)院，江蘇 蘇州 215002）

妊娠期屬特殊生理階段，母體會(huì)發(fā)生多種生理變化，如雌孕激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等分泌增多，導(dǎo)致三酰甘油（TG）水平升高；胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌胎盤催乳素，導(dǎo)致脂肪分解加速，產(chǎn)生更多的TG［1］。正常情況下，整個(gè)孕期TG 水平將增加2～4 倍。急性胰腺炎（AP）的發(fā)生與高三酰甘油血癥（HTG）密切相關(guān)，且與血清TG 水平顯著升高有關(guān)［2］，故又稱高三酰甘油血癥性急性胰腺炎（HTG-AP）。HTG-AP 一般發(fā)生于妊娠晚期（≥29周），靜脈血呈乳糜狀或TG ＞11.3 mmol/L，易發(fā)展為重癥AP，嚴(yán)重威脅母嬰健康及其生命安全。TG升高伴隨多種潛在的產(chǎn)科并發(fā)癥，如干擾脂類代謝、引起血管內(nèi)皮損傷誘發(fā)子癇、影響胎盤親脂性復(fù)合物的運(yùn)送誘發(fā)胎兒宮內(nèi)生長受限［3-4］。HTG - AP 主要治療目標(biāo)是快速將TG 降至正常范圍內(nèi)。本研究中分析了1例妊娠期出現(xiàn)HTG患者的降脂治療經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)降脂治療的策略，以期為該類患者臨床安全用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，女，35歲，體質(zhì)量62 kg，體質(zhì)量指數(shù)27.56 kg/m2，G2P1（懷孕2 次，生育1 次），因“孕28+2周發(fā)現(xiàn)血脂、血壓升高3 個(gè)月”于2021 年9 月25 日就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院。患者平素月經(jīng)規(guī)律，曾于2002年順產(chǎn)一子。停經(jīng)14+6周外院建卡時(shí)測(cè)血壓148/ 86 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），TG 21.90 mmol/ L，總膽固醇（TC）9.56 mmol/ L；高血壓未規(guī)律治療，HTG 未予干預(yù)。孕期未規(guī)律產(chǎn)檢，入院前1天，28+1周外院口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）0，1，2 h 結(jié)果分別為5.40，10.84，12.17 mmol/ L，TG ＞13 mmol/ L（具體值不詳），血壓140/ 90 mmHg，尿蛋白+ + ，外院予硫酸鎂、解痙及拉貝洛爾降壓治療，為進(jìn)一步控制血脂水平轉(zhuǎn)入南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院。病程中無頭暈、頭痛、心慌等不適癥狀，無腹痛、陰道流血流水等。神清，胃納可，睡眠較差，大小便正常。否認(rèn)妊娠前血脂異常、高血壓、糖尿病史及家族史，產(chǎn)科檢查示，宮高27 cm，腹圍102 cm，胎頭先露，胎位為左枕前（LOA）位，胎心率140 次/分，腹壁未及明顯宮縮，胎膜存在，宮口未擴(kuò)張。入院診斷：妊娠期高三酰甘油血癥；妊娠期糖尿病；慢性高血壓合并重度子癇前期；G2P1，孕28+2周，LOA位。

1.2 治療經(jīng)過

患者入院后，完善血脂、肝腎功能、血尿常規(guī)、產(chǎn)科超聲檢查，予降壓、解痙治療，地塞米松促胎肺成熟，監(jiān)測(cè)胎心變化。入院查TG 26.99 mmol/ L，立即禁食，予極化液［胰島素12 U+10%氯化鉀10 mL+10%葡萄糖500 mL（胰島素與葡萄糖用量比為1∶4）］靜脈滴注（每日1次），依諾肝素鈉4 000 IU皮下注射（每日1次）。入院第3 天，患者降脂治療48 h 后復(fù)查TG 27.30 mmol/ L。臨床藥師會(huì)診后調(diào)整胰島素給藥方法為靜脈泵入，泵入速率為2 U/h；依諾肝素鈉用法用量維持不變。第4天，胰島素2 U/h泵入治療24 h后復(fù)測(cè)TG 22.74 mmol/L。臨床藥師、內(nèi)分泌科醫(yī)師、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）醫(yī)師會(huì)診后，調(diào)整胰島素泵入速率為6 U/h，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血糖，胰島素泵設(shè)置為夜間血糖≤4.8 mmol/L 時(shí)自動(dòng)暫停泵入，適當(dāng)補(bǔ)鉀以維持血鉀不低于4 mmol/L；依諾肝素鈉用法用量維持不變。第5 天，患者經(jīng)胰島素6 U/h泵入治療24 h 后復(fù)測(cè)TG 17.15 mmol/ L，血糖控制平穩(wěn)。第6天，患者要求轉(zhuǎn)入戶籍地醫(yī)院繼續(xù)治療。基于患者血壓、血糖平穩(wěn)，復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能無異常，胎心監(jiān)護(hù)、產(chǎn)科超聲提示胎兒發(fā)育正常，予出院。患者住院期間降脂方案調(diào)整和TG水平監(jiān)測(cè)見表1。

患者出院后繼續(xù)予原方案治療，孕晚期至分娩期間TG 維持在11.3 mmol/L 以下。于2021 年12 月8 日孕38+6周剖宮產(chǎn)一子，2 950 g，1 min 及5 min Apgar 評(píng)分約為10 分，產(chǎn)后TG 快速降低（小于2.3 mmol/L），病程中未發(fā)生HTG-AP 及其他并發(fā)癥，治療過程中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

2 文獻(xiàn)分析

2.1 妊娠期TG 參考范圍

妊娠期TG 的生理性升高為胎兒發(fā)育所必須，但異常升高會(huì)導(dǎo)致AP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［2］。目前，我國尚無妊娠期TG 的參考范圍和HTG 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。《威廉姆斯產(chǎn)科學(xué)（第24 版）》（以下簡稱《威氏產(chǎn)科學(xué)》）中推薦妊娠早、中、晚期TG 正常范圍分別為0.45～1.80 mmol/L、0.85～4.32 mmol/ L、1.48～5.12 mmol/ L。我國尚未開展大規(guī)模、多中心的妊娠期血脂參考范圍的研究；由于遺傳背景、居住地區(qū)、飲食習(xí)慣等的不同，目前尚無《威氏產(chǎn)科學(xué)》推薦的參考范圍是否適用于國內(nèi)孕婦的權(quán)威報(bào)道。孟彤等［5］的研究中，北京地區(qū)健康妊娠人群妊娠早、中、晚期TG實(shí)測(cè)值分別為0.65～2.18 mmol/L、1.41～4.20 mmol/ L、1.80～5.47 mmol/ L，與《威氏產(chǎn)科學(xué)》推薦范圍的一致性均較好（P＞0.05）。國內(nèi)部分單中心小樣本研究開展了地區(qū)性妊娠期TG參考范圍的構(gòu)建，如重慶黔江、南京、常州等地區(qū)設(shè)立妊娠中、晚期TG上限范圍分別為4.69～6.10mmol/L、5.48～6.30mmol/L，均略高于《威氏產(chǎn)科學(xué)》推薦上限［6-8］。提示在國內(nèi)缺乏大規(guī)模、多中心妊娠期血脂參考范圍研究的情況下，對(duì)于尚未構(gòu)建地區(qū)性妊娠期TG參考范圍的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，可在一定程度上參考《威氏產(chǎn)科學(xué)》推薦的妊娠期TG范圍。本例患者入院時(shí)為孕晚期，入院TG顯著高于推薦范圍和國內(nèi)各地區(qū)相應(yīng)TG參考范圍，需予快速降脂治療。

2.2 妊娠期HTG 降脂目標(biāo)選擇

根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》［9］（以下簡稱《防治指南》），中國成人TG 正常范圍為＜2.3 mmol/L，一般成人HTG 的TG ≥2.3 mmol/L。妊娠早期HTG的TG標(biāo)準(zhǔn)可參照一般成人，孕中、晚期的標(biāo)準(zhǔn)可參照《威氏產(chǎn)科學(xué)》，分別設(shè)為大于4.20 mmol/L和5.47 mmol/L。TG持續(xù)升高可能引起AP，稱為HTG-AP。根據(jù)《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識(shí)》［3］（以下簡稱《專家共識(shí)》），HTG-AP 的診斷要點(diǎn)之一是TG ＞11.30 mmol/L，或TG為5.65～11.30 mmol/L但血清呈乳糜狀。因此，我國一般人群TG 的正常值上限范圍為2.30～5.65 mmol / L。《防治指南》推薦盡快將TG 水平降至5.65 mmol/L 以下，以避免發(fā)生HTG -AP。故正常成人降脂的3 個(gè)梯度分別為5.65～＜11.30 mmol/L、2.30～＜5.65 mmol/L、＜2.30 mmol/L。妊娠期由于TG生理性合成增加，TG的異常升高和子癇前期、妊娠期糖尿病等互為因果，但我國尚未建立權(quán)威的妊娠期TG 參考范圍，臨床對(duì)于TG 升高干預(yù)時(shí)間亦尚未達(dá)成共識(shí)。妊娠早期血脂生理性合成增加尚不明顯，可參照一般人群降脂梯度；妊娠中、晚期血脂生理性合成明顯增加，但AP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未因血脂的生理性增加而改變，故仍可將TG 降低為11.3 mmol/L 以下作為妊娠中、晚期降脂的第1梯度目標(biāo)。根據(jù)《威氏產(chǎn)科學(xué)》和中國人群的多項(xiàng)研究［5-8］，TG 降為4.20 mmol/L以下和5.47 mmol/ L 以下可分別作為妊娠中、晚期降脂的第2 梯度。當(dāng)TG ＞11.30 mmol/L 時(shí)易引發(fā)HTGAP，威脅母嬰生命安全，故臨床控制妊娠期HTG的首要目標(biāo)是TG低于11.3 mmol/L。

該患者入院時(shí)TG 26.99 mmol/L，查淀粉酶正常，B 超不滿足AP 的影像學(xué)特征，考慮到HTG-AP 早期淀粉酶水平升高不明顯，TG顯著升高，繼續(xù)進(jìn)展為HTG-AP，出現(xiàn)其他潛在產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)大。故該患者的首要治療目標(biāo)是盡快降低TG水平，從而預(yù)防HTG-AP等產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。

2.3 降脂藥物的選擇和調(diào)整

目前，對(duì)于妊娠期HTG 缺乏相關(guān)指南和診治規(guī)范，國內(nèi)外的研究也僅集中于妊娠期HTG-AP 患者，且多為個(gè)例研究和小樣本研究，口服降脂藥（如他汀類）一般不作為妊娠期首選，主要降脂方法為胰島素、低分子肝素等藥物治療及血液凈化［10-11］。胰島素是肌肉和脂肪組織中脂蛋白脂肪酶（LPL）快速有力的激活劑，妊娠期LPL活性明顯降低，胰島素可通過增加其合成而降低TG，且可通過改善糖代謝紊亂并減少其產(chǎn)生的自由基而改善患者整體預(yù)后［1］。低分子肝素不僅能促進(jìn)LPL由內(nèi)皮細(xì)胞釋放及入血，還能促進(jìn)肝臟的TG 水解酶釋放，從而加速TG 水解［12］。研究發(fā)現(xiàn)，治療性血漿置換應(yīng)用于妊娠期HTG 效果較好，但安全性與普適性有待商榷［13］。妊娠期用藥安全性方面，低分子肝素和胰島素均不通過胎盤，對(duì)胎兒安全性高，且其妊娠期安全性已有相關(guān)循證證據(jù)［14-15］。故妊娠期HTG 降脂方案以胰島素和低分子肝素為主。

該患者經(jīng)過禁食、極化液靜脈滴注48 h治療后，TG水平較前升高，且夜間血糖控制欠佳。極化液中胰島素的含量很低不足以達(dá)到降脂作用，且極化液的靜脈滴注時(shí)間僅維持3 h，易引起血糖波動(dòng)特別是夜間血糖升高。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素持續(xù)靜脈泵入能顯著降低TG水平，安全性良好，且血糖水平與TG 水平呈正相關(guān)，提示胰島素泵入對(duì)于HTG 合并糖尿病患者，能同時(shí)達(dá)到調(diào)節(jié)糖脂的目的［16］。相關(guān)指南指出，對(duì)于HTG - AP 患者，可予胰島素緩慢靜脈泵入以增強(qiáng)降脂作用［17］。該患者胰島素2 U/h靜脈泵入治療24 h后復(fù)查TG略有降低但仍偏高，降脂效果仍不理想；血糖控制較平穩(wěn)。多數(shù)研究中以24 h TG 下降程度來評(píng)價(jià)療效。TAN 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，給予HTG-AP 患者禁食和胰島素靜脈治療，24 h TG 下降65%～77%；AFARI 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，TG 明顯升高患者靜脈滴注胰島素可使24 h TG 下降（50.6 ±16.0）%；劉麗娜等［20］研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素聯(lián)合胰島素治療HTG-AP，24 h TG由43.7 mmol/L降至13.8 mmol/L（降幅為68.42%）。結(jié)合《專家共識(shí)》，考慮胰島素給藥劑量不足，建議參照HTG-AP 并糖尿病患者的治療方案，予0.1 U/（kg·h）靜脈泵入。在內(nèi)分泌科和ICU 醫(yī)師及臨床藥師會(huì)診后，采納臨床藥師建議，根據(jù)患者體質(zhì)量。調(diào)整泵入速率為6 U/h，同時(shí)補(bǔ)鉀和密切監(jiān)測(cè)血糖。治療24 h后復(fù)查TG，降幅顯著提升，血糖控制平穩(wěn)。

2.4 口服降脂藥選擇

妊娠期TG 升高多見于中、晚期，該患者孕14+6周外院建卡時(shí)即發(fā)現(xiàn)TG 高，28+1周外院OGTT 篩查異常，同時(shí)合并重度子癇前期，存在高血壓、糖尿病、高脂血癥、糖脂代謝紊亂等表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞內(nèi)激素敏感脂酶的活性受到抑制，肌肉組織的糖利用發(fā)生障礙，造成脂肪組織釋放大量脂肪酸，導(dǎo)致TG，TC 等合成增多，同時(shí)胰島素抵抗使TG 的清除減慢［21］。對(duì)于該患者，長期的調(diào)節(jié)糖脂至關(guān)重要。患者在入院第6 天血糖控制平穩(wěn)，醫(yī)師為其開具地特胰島素出院使用；血脂仍需繼續(xù)控制，隨著妊娠的進(jìn)展，TG 仍有上升的可能，可配伍口服降脂藥繼續(xù)治療。貝特類是降TG 的經(jīng)典藥物，可提高LPL 水平，抑制肝臟合成TG 并促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，能有效降低空腹和餐后TG 水平［22］。該藥起效較慢，連續(xù)服藥2 周后可起效，6～8 周時(shí)效果最佳，適合長期降脂治療。安全性方面，該藥在肝臟被迅速代謝成活性產(chǎn)物非諾貝酸，其分子量為319 Da，半衰期較長（20 h），可能穿過胎盤屏障，但由于其蛋白結(jié)合率達(dá)99%，可能需限制其進(jìn)入胎兒體內(nèi)的藥量［17］。該藥在美國食品和藥物管理局妊娠分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中屬C級(jí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未出現(xiàn)致畸作用，只有在遠(yuǎn)超人類使用劑量（7～9倍）時(shí)，可能增加妊娠前3個(gè)月流產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒骨骼異常的風(fēng)險(xiǎn)。已有多項(xiàng)研究報(bào)道其用于妊娠期患者療效確切，未見致畸和胚胎毒性［23-24］。該患者已遠(yuǎn)離妊娠前3 個(gè)月，可在患者充分知情同意的情況下為其開具，出院后繼續(xù)長期口服非諾貝特膠囊進(jìn)行降脂治療。

2.5 不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)及處理

在胰島素泵入過程中密切監(jiān)測(cè)血糖（尤其是夜間血糖），測(cè)空腹血糖及三餐后1 h 血糖，用藥宣教時(shí)提醒患者如出現(xiàn)出汗、眼前黑朦、眩暈及時(shí)報(bào)告醫(yī)護(hù)人員。依諾肝素鈉注射液使用過程中需注意監(jiān)測(cè)出血情況、凝血功能和血小板水平。長期大劑量使用低分子肝素可能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞表面LPL 耗盡，可能導(dǎo)致TG 出現(xiàn)“反跳”［3］，故需關(guān)注依諾肝素注射液的使用療程，一般以不超過14 d 為宜。該患者在治療過程中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

3 小結(jié)

綜上所述，妊娠期HTG患者需嚴(yán)格把握降脂目標(biāo)和降脂速率，充分運(yùn)用胰島素、低分子肝素和口服降糖藥進(jìn)行治療，并動(dòng)態(tài)調(diào)整，達(dá)到改善妊娠結(jié)局、保障母嬰安全的目的。本研究的局限性在于不能排除個(gè)體病理、生理因素影響，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究。