癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者的認(rèn)知功能及腦結(jié)構(gòu)改變

司倩倩，程安琪，范曉媛，張曉倩，李明利，馮逢，劉彩燕，徐蔚海

目的 探索癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）患者的認(rèn)知功能和腦結(jié)構(gòu)改變，為癥狀性ICAS相關(guān)的認(rèn)知障礙防治提供依據(jù)。

方法 本研究連續(xù)入組2021年12月—2022年12月就診于北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科門(mén)診診斷為ICAS相關(guān)的卒中或TIA患者。同時(shí)納入年齡、受教育年限一致符合入組標(biāo)準(zhǔn)并連續(xù)入組的健康對(duì)照組。進(jìn)行臨床資料收集、成套認(rèn)知功能測(cè)評(píng)（整體認(rèn)知以及記憶、執(zhí)行、語(yǔ)言、視空間結(jié)構(gòu)功能4個(gè)認(rèn)知域）和3D結(jié)構(gòu)T1 MRI檢查。使用DPABISurf軟件進(jìn)行腦影像數(shù)據(jù)預(yù)處理，獲得各腦區(qū)（總腦皮質(zhì)、總腦白質(zhì)、丘腦、殼核、尾狀核、蒼白球、海馬、杏仁核）體積和總腦容積。比較組間認(rèn)知功能差異、腦結(jié)構(gòu)差異及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性。

結(jié)果 共納入60例癥狀性ICAS患者[男性40例，平均年齡（57.68±10.95）歲]，包括48例卒中（其中13例梗死灶在認(rèn)知關(guān)鍵部位即丘腦或基底節(jié)，35例梗死灶不在認(rèn)知關(guān)鍵部位）和12例TIA。同時(shí)納入51例健康對(duì)照[男性36例，平均年齡（59.33±6.87）歲]。其中34例癥狀性ICAS患者和51例健康對(duì)照完善了3D結(jié)構(gòu)T1 MRI檢查。①認(rèn)知功能狀況：校正年齡、受教育年限、性別、腦血管病危險(xiǎn)因素的影響，發(fā)現(xiàn)癥狀性ICAS組MMSE、MoCA評(píng)分以及記憶、執(zhí)行、語(yǔ)言、視空間結(jié)構(gòu)功能Z分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。亞組分析顯示，梗死灶在認(rèn)知關(guān)鍵部位組MMSE、MoCA評(píng)分以及執(zhí)行、語(yǔ)言功能Z分低于對(duì)照組，梗死灶不在認(rèn)知關(guān)鍵部位組MMSE、MoCA評(píng)分以及語(yǔ)言功能Z分低于對(duì)照組，TIA組語(yǔ)言功能Z分低于對(duì)照組（多重比較校正P＜0.05）。②腦結(jié)構(gòu)改變：校正混雜因素后，癥狀性ICAS組雙側(cè)腦皮質(zhì)、腦白質(zhì)、丘腦、殼核、蒼白球、海馬和杏仁核體積均低于對(duì)照組（P＜0.05）。③腦結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能的相關(guān)性：左腦皮質(zhì)體積與MMSE評(píng)分（r=0.784，P＜0.001）、MoCA評(píng)分（r=0.649，P=0.001）和視空間結(jié)構(gòu)功能Z分（r=0.761，P＜0.001）呈正相關(guān)；左腦白質(zhì)體積與MMSE評(píng)分（r=0.593，P=0.004）和視空間結(jié)構(gòu)功能Z分（r=0.655，P=0.001）呈正相關(guān)；左丘腦體積與視空間結(jié)構(gòu)功能Z分呈正相關(guān)（r=0.574，P=0.007）；左蒼白球體積與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.562，P=0.006）；左海馬體積與MMSE評(píng)分（r=0.744，P＜0.001）、MoCA評(píng)分（r=0.632，P=0.002）、執(zhí)行功能Z分（r=0.574，P=0.008）和視空間結(jié)構(gòu)功能Z分（r=0.790，P＜0.001）呈正相關(guān)。

結(jié)論 癥狀性ICAS患者存在不同程度的認(rèn)知功能受損，呈現(xiàn)出廣泛的雙側(cè)皮質(zhì)、白質(zhì)及皮質(zhì)下腦結(jié)構(gòu)改變，左側(cè)腦萎縮與認(rèn)知功能明顯下降有關(guān)。

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是我國(guó)缺血性卒中的第1位病因，占33%～50%[1-2]，可引起偏癱、失語(yǔ)、昏迷甚至死亡。另一方面，癥狀性ICAS也是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要因素，ICAS可使認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[3]，急性卒中事件后40%以上的患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙[4]，TIA事件后30%以上的患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙[5]。然而，目前癥狀性ICAS相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確。

癥狀性ICAS患者可出現(xiàn)整體認(rèn)知和各個(gè)認(rèn)知域損害，包括記憶、執(zhí)行、語(yǔ)言和視空間結(jié)構(gòu)功能[6-8]。既往研究證實(shí)卒中后認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)大小和受損的認(rèn)知域與梗死部位有關(guān)[6，9]。丘腦梗死后發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)為66%，而小腦梗死后發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)僅為30%[6]。認(rèn)知相關(guān)的關(guān)鍵梗死部位包括丘腦和基底節(jié)[7]。癥狀性ICAS不同亞組對(duì)認(rèn)知功能的不同影響程度值得進(jìn)一步研究，包括癥狀性ICAS患者有卒中/TIA事件、梗死灶在/不在認(rèn)知關(guān)鍵梗死部位。

卒中后人群梗死灶遠(yuǎn)隔部位的腦結(jié)構(gòu)改變被證實(shí)與認(rèn)知功能下降有關(guān)[10]。目前缺少針對(duì)癥狀性ICAS人群的腦結(jié)構(gòu)改變及其與認(rèn)知功能相關(guān)性的研究。關(guān)于腦結(jié)構(gòu)MRI分析方法，常用的分析方法為基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）。基于表面的形態(tài)學(xué)分析（sur face-based morphometry，SBM）近年來(lái)已成為研究皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)核團(tuán)、白質(zhì)等結(jié)構(gòu)形態(tài)的主要分析技術(shù)[11]。針對(duì)SBM皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦結(jié)構(gòu)指標(biāo)提取的軟件DPABISurf[12]，提供了數(shù)據(jù)預(yù)處理、統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果可視化功能，比常用的FreeSurfer更便捷直觀(guān)[13]。

為了解決上述問(wèn)題，本研究將通過(guò)成套神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)和基于DPABISurf的腦結(jié)構(gòu)指標(biāo)測(cè)量，探索癥狀性ICAS患者的認(rèn)知功能及腦結(jié)構(gòu)改變，有望發(fā)現(xiàn)癥狀性ICAS相關(guān)的認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象與分組 ICAS的卒中發(fā)生和認(rèn)知結(jié)局（stroke incidence and cognitive outcomes of ICAS，SICO-ICAS）是本研究團(tuán)隊(duì)牽頭的多中心、前瞻性、觀(guān)察性隊(duì)列研究[14]，正在進(jìn)行中。本研究將總結(jié)歸納目前中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院?jiǎn)沃行娜虢M的癥狀性ICAS患者的臨床資料和基線(xiàn)認(rèn)知功能情況。本研究已經(jīng)獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)JS-3479D，I-23PJ135）。

本研究連續(xù)入組2021年12月—2022年12月就診于北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科門(mén)診，診斷為ICAS相關(guān)的卒中或TIA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～85歲；②通過(guò)MRA或CTA證實(shí)存在威利斯環(huán)任一顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄＞50%，且發(fā)生過(guò)狹窄側(cè)血管負(fù)責(zé)的急性缺血性卒中或TIA；③活動(dòng)能力不受限，mRS評(píng)分≤2分；④右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在＞50%的顱外動(dòng)脈狹窄；②存在MRI檢查禁忌證；③其他病因所致卒中或TIA；④診斷為神經(jīng)系統(tǒng)變性病；⑤存在腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、腫瘤、中毒、梅毒以及嚴(yán)重內(nèi)科系統(tǒng)疾病；⑥明顯失語(yǔ)癥影響認(rèn)知評(píng)估。

對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～85歲；②無(wú)卒中或TIA；③無(wú)顱內(nèi)外血管狹窄；④無(wú)認(rèn)知、社會(huì)及生活適應(yīng)能力下降主訴；⑤無(wú)MRI檢查禁忌證；⑥無(wú)腦外傷或腦腫瘤病史；⑦無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科系統(tǒng)疾病；⑧右利手。

1.2 基線(xiàn)臨床數(shù)據(jù)收集 進(jìn)行面對(duì)面問(wèn)卷調(diào)查，采集內(nèi)容包括人口學(xué)信息（年齡、性別、受教育年限）、傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病和吸煙史）、卒中或TIA病史。其中高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，或者目前正在服用降壓藥物；糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白≥6.5%，或者目前正在服用降糖藥物；高脂血癥定義為血LDL-C水平≥3.12 mmol/L，或TC水平≥5.17 mmol/L，或TG水平≥1.7 mmol/L，或者目前正在服用調(diào)脂藥物；冠心病定義為明確診斷的冠脈狹窄；吸煙史定義為當(dāng)前或既往吸煙。

1.3 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 （1）整體認(rèn)知：采用MMSE和MoCA進(jìn)行評(píng)估。（2）精神情緒：采用HAMA和HAMD評(píng)估有無(wú)焦慮和抑郁狀態(tài)，量表劃界分為7分[15-17]。（3）各認(rèn)知域成套測(cè)驗(yàn)：①記憶功能，包括聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)配對(duì)聯(lián)想學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)回憶；②執(zhí)行功能，包括連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)A和B、數(shù)字符號(hào)、數(shù)字廣度；③語(yǔ)言功能，包括波士頓命名、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)；④視空間結(jié)構(gòu)功能，包括Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)臨摹。本部分在安靜的認(rèn)知檢查室由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的測(cè)評(píng)員完成，其中，癥狀性ICAS組要求認(rèn)知評(píng)估時(shí)滿(mǎn)足距最近一次急性缺血事件發(fā)病≥3個(gè)月。根據(jù)中國(guó)人群常模計(jì)算各個(gè)認(rèn)知域測(cè)試的Z分[14]。

1.4 頭顱MRI檢查 3D結(jié)構(gòu)T1MRI采集參數(shù)如下：①GE Discovery 750，重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）6.7 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）2.9 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間（inversion time，TI）400 ms，翻轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A）12°，視野（field of view，F(xiàn)OV）256 mm×230 mm，層厚1 mm，層間隔0 mm，時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)184個(gè)，矩陣256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm；②Siemens，TR 2300 ms，TE1/TE2/TE3/TE4分別為1.69 ms/3.3 ms/4.91 ms/6.52 ms，TI 900 ms，F(xiàn)A 9°，F(xiàn)OV 256 mm×240 mm，層厚1 mm，層間隔0 mm，時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)176個(gè)，矩陣256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm。

數(shù)據(jù)預(yù)處理使用基于matlab2016b的DPABISurf進(jìn)行[12]，DPABISurf是一種基于表面形態(tài)學(xué)的MRI數(shù)據(jù)分析工具箱。首先將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成腦成像數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)BIDS格式[18]，然后調(diào)用基于Nipype 1.4.2的fMRIPrep 20.0.5進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理[19]。使用ANTs 2.2.0的N4BiasFieldCorrection偏置場(chǎng)校正方法校正T1WI圖像強(qiáng)度的不均勻性[20-21]，供后續(xù)分析使用。以O(shè)ASIS30ANTs為模板，使用ANTs的antsBrainExtraction.sh工作流程實(shí)現(xiàn)顱骨剝離。使用FSL 5.0.9的FMRIB自動(dòng)分割工具對(duì)提取出的T1WI腦組織進(jìn)行腦脊液、白質(zhì)和灰質(zhì)的分割[22]。使用FreeSurfer的reconall重建大腦皮質(zhì)表面并對(duì)其進(jìn)行皮質(zhì)下腦區(qū)結(jié)構(gòu)分割[23]。使用ANTs的非線(xiàn)性配準(zhǔn)方法將偏置場(chǎng)校正后的T1WI圖像配準(zhǔn)到MNI空間下的標(biāo)準(zhǔn)模板，實(shí)現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)圖像的空間標(biāo)準(zhǔn)化（MNI152NLin2009cAsym）[24]。基于fsaverage5空間，提取MNI空間下各腦區(qū)（雙側(cè)腦皮質(zhì)、腦白質(zhì)、丘腦、殼核、尾狀核、蒼白球、海馬、杏仁核）體積和總腦容積（estimated total intracranial volume，eTIV）[25]。

使用協(xié)方差分析（analysis of covariance，ANCOVA）建立模型控制混雜因素影響（模型1：校正年齡、受教育年限、性別；模型2：校正年齡、受教育年限、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙史），進(jìn)一步分析組間校正后的MMSE和MoCA得分以及各認(rèn)知域平均Z分差異，使用Bonferroni法進(jìn)行多重比較校正。此部分展示校正后的P值，校正后雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

使用ANCOVA控制年齡、性別、eTIV、MRI機(jī)器型號(hào)的影響，分析腦體積的組間差異。使用偏相關(guān)分析控制混雜因素影響，分析腦結(jié)構(gòu)改變與癥狀性ICAS患者認(rèn)知功能之間的相關(guān)性，使用Bonferroni法進(jìn)行多重比較校正，P＜0.05/6被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（認(rèn)知功能包括MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分以及記憶、執(zhí)行、語(yǔ)言和視空間結(jié)構(gòu)功能Z分，共比較了6次）。使用的分析軟件為IBM SPSS 26.0（Chicago，IL，USA）。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)臨床資料 2021年12月—2022年12月，在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科門(mén)診連續(xù)入組60例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的癥狀性ICAS患者，包括48例卒中（其中13例梗死灶在認(rèn)知關(guān)鍵部位即丘腦或基底節(jié)，35例梗死灶不在認(rèn)知關(guān)鍵部位）和12例TIA。同時(shí)納入51例年齡、受教育年限一致的健康對(duì)照。癥狀性ICAS組平均年齡為（57.68±10.95）歲，對(duì)照組平均年齡為（59.33±6.87）歲。兩組間年齡、性別、受教育年限、冠心病比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比，癥狀性ICAS組高血壓、糖尿病、高脂血癥以及吸煙患者比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組間HAMA評(píng)分＞7分和HAMD評(píng)分＞7分者比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；癥狀性ICAS組MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 癥狀性ICAS組的基線(xiàn)臨床特征Table 1 Baseline clinical characteristics of symptomatic ICAS group

2.2 癥狀性ICAS組與對(duì)照組認(rèn)知功能是否存在差異的多因素分析 模型1校正年齡、受教育年限、性別的影響，發(fā)現(xiàn)癥狀性ICAS組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分及記憶功能Z分、執(zhí)行功能Z分、語(yǔ)言功能Z分、視空間結(jié)構(gòu)功能Z分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。模型2額外校正了傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙史）的影響，上述結(jié)論仍然成立（表2）。

表2 癥狀性ICAS組調(diào)整后的整體認(rèn)知和各認(rèn)知域平均Z分Table 2 Adjusted overall cognition and average Z scores of cognitive domains in symptomatic ICAS group

癥狀性ICAS組根據(jù)是否有卒中史以及梗死灶是否在認(rèn)知關(guān)鍵部位（丘腦或基底節(jié)），進(jìn)一步分為梗死灶在認(rèn)知關(guān)鍵部位組（13例）、梗死灶不在認(rèn)知關(guān)鍵部位組（35例）、TIA組（12例）3組。模型1發(fā)現(xiàn)梗死灶在認(rèn)知關(guān)鍵部位組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分及記憶功能Z分、執(zhí)行功能Z分、語(yǔ)言功能Z分、視空間結(jié)構(gòu)功能Z分均低于對(duì)照組，梗死灶不在認(rèn)知關(guān)鍵部位組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分及語(yǔ)言功能Z分低于對(duì)照組，TIA組語(yǔ)言功能Z分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。模型2發(fā)現(xiàn)梗死灶在認(rèn)知關(guān)鍵部位組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分及執(zhí)行功能Z分、語(yǔ)言功能Z分仍低于對(duì)照組，梗死灶不在認(rèn)知關(guān)鍵部位組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分及語(yǔ)言功能Z分仍低于對(duì)照組，TIA組語(yǔ)言功能Z分仍低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 癥狀性ICAS組細(xì)分亞組調(diào)整后的整體認(rèn)知和各認(rèn)知域平均Z分的比較Table 3 Comparison of overall cognition and average Z scores of each cognitive domain after adjustment for subgroups in the symptomatic ICAS group

2.3 癥狀性ICAS組與對(duì)照組的腦體積比較 34例癥狀性ICAS患者和51例健康對(duì)照完善了3D結(jié)構(gòu)T1MRI檢查。校正年齡、性別、eTIV和MRI機(jī)器型號(hào)的影響，癥狀性ICAS組雙側(cè)腦皮質(zhì)（左：P＜0.001；右：P＜0.001）、腦白質(zhì)（左：P＜0.001；右：P＜0.001）、丘腦（左：P＜0.001；右：P＜0.001）、殼核（左：P=0.002；右：P=0.037）、蒼白球（左：P＜0.001；右：P＜0.001）、海馬（左：P＜0.001；右：P＜0.001）和杏仁核（左：P＜0.001；右：P＜0.001）體積均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雙側(cè)尾狀核體積兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 總腦皮質(zhì)、腦白質(zhì)和皮質(zhì)下腦核團(tuán)體積的組間比較Table 4 Comparison of total cortical,white matter,and subcortical nuclei volumes between groups

2.4 癥狀性ICAS組改變的腦體積與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 采用偏相關(guān)分析校正年齡、性別、教育、eTIV、MRI機(jī)器型號(hào)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙、有無(wú)卒中以及梗死是否在認(rèn)知關(guān)鍵部位、腔隙≥2個(gè)和腦白質(zhì)高信號(hào)Fa z ek a s 分級(jí)≥2 級(jí)的影響，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行多重比較校正（Bonferroni法，P＜0.05/6被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），發(fā)現(xiàn)左腦皮質(zhì)體積與MMSE評(píng)分（r=0.784，P＜0.001）、MoCA評(píng)分（r=0.649，P=0.001）和視空間結(jié)構(gòu)功能Z分（r=0.761，P＜0.001）呈正相關(guān)；左腦白質(zhì)體積與M M S E 評(píng)分（r=0.593，P=0.004）和視空間結(jié)構(gòu)功能Z分（r=0.655，P=0.001）呈正相關(guān)；左丘腦體積與視空間結(jié)構(gòu)功能Z分呈正相關(guān)（r=0.574，P=0.007）；左蒼白球體積與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.562，P=0.006）；左海馬體積與MMSE評(píng)分（r=0.744，P＜0.001）、MoCA評(píng)分（r=0.632，P=0.002）、執(zhí)行功能Z分（r=0.574，P=0.008）和視空間結(jié)構(gòu)功能Z分（r=0.790，P＜0.001）呈正相關(guān)；未發(fā)現(xiàn)右側(cè)腦體積改變與認(rèn)知功能量表評(píng)分之間的相關(guān)性（表5）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)癥狀性ICAS患者存在整體認(rèn)知和記憶、執(zhí)行、語(yǔ)言、視空間結(jié)構(gòu)4個(gè)認(rèn)知域功能的下降，獨(dú)立于傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素。與對(duì)照組相比，梗死灶在認(rèn)知關(guān)鍵部位的患者出現(xiàn)整體認(rèn)知和執(zhí)行、語(yǔ)言功能下降，梗死灶不在認(rèn)知關(guān)鍵部位的患者出現(xiàn)整體認(rèn)知和語(yǔ)言功能下降，TIA患者出現(xiàn)語(yǔ)言功能下降。與對(duì)照組相比，癥狀性ICAS患者呈現(xiàn)出廣泛的雙側(cè)皮質(zhì)、白質(zhì)以及皮質(zhì)下腦萎縮，其中左側(cè)腦萎縮與認(rèn)知功能下降有關(guān)。綜上，本研究發(fā)現(xiàn)癥狀性ICAS對(duì)認(rèn)知功能和腦結(jié)構(gòu)有不同程度的影響。

在認(rèn)知功能的組間比較中，本研究發(fā)現(xiàn)癥狀性ICAS患者較健康對(duì)照組出現(xiàn)了整體認(rèn)知和各個(gè)認(rèn)知域功能下降。對(duì)癥狀性ICAS患者細(xì)分亞組，校正人口學(xué)特征和傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素的影響，發(fā)現(xiàn)梗死灶在認(rèn)知關(guān)鍵部位組認(rèn)知損傷最廣泛（累及整體認(rèn)知、執(zhí)行和語(yǔ)言功能），其次是梗死灶不在認(rèn)知關(guān)鍵部位組（累及整體認(rèn)知、語(yǔ)言功能）、TIA組（累及語(yǔ)言功能）。既往研究發(fā)現(xiàn)急性卒中事件加速了整體認(rèn)知功能的下降，僅梗死灶在認(rèn)知關(guān)鍵部位組較對(duì)照組出現(xiàn)了執(zhí)行功能下降，提示丘腦和基底節(jié)認(rèn)知關(guān)鍵部位梗死對(duì)執(zhí)行功能有重要影響[7]。TIA事件被推測(cè)與腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷與完整性喪失、額葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下腦結(jié)構(gòu)失連接有關(guān)，參與了認(rèn)知功能下降[5]。癥狀性ICAS患者3個(gè)亞組較對(duì)照組均出現(xiàn)了語(yǔ)言功能下降，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)患者組較對(duì)照組動(dòng)物詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)評(píng)分顯著下降，波士頓命名測(cè)驗(yàn)評(píng)分未見(jiàn)下降。動(dòng)物詞語(yǔ)流暢性體現(xiàn)了語(yǔ)言輸出、詞匯檢索能力等語(yǔ)言功能相關(guān)的不同環(huán)節(jié)[26-27]，同時(shí)動(dòng)物詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)異常也被認(rèn)為與執(zhí)行功能損傷有關(guān)[28]。癥狀性ICAS對(duì)語(yǔ)言功能的影響需要通過(guò)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)進(jìn)一步明確。綜上，本研究結(jié)果提示：除了梗死灶累及認(rèn)知關(guān)鍵部位，卒中或TIA事件本身對(duì)于認(rèn)知功能就有著重要的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)癥狀性ICAS患者出現(xiàn)了廣泛的雙側(cè)腦皮質(zhì)、腦白質(zhì)和皮質(zhì)下灰質(zhì)腦核團(tuán)萎縮。急性皮質(zhì)梗死已被證明可誘導(dǎo)梗死灶遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)元密度的遲發(fā)性和選擇性降低[29-31]。這與近年來(lái)神經(jīng)影像學(xué)觀(guān)察到的梗死灶遠(yuǎn)隔部位丘腦、海馬萎縮和繼發(fā)變性[32-34]，以及相連接的腦白質(zhì)傳導(dǎo)束變性和皮質(zhì)萎縮相一致[10，35]。一個(gè)可能的機(jī)制是軸突斷裂后繼發(fā)性神經(jīng)退行性變，可能的細(xì)胞機(jī)制包括逆行變性、順行跨突觸變性、神經(jīng)元胞體和樹(shù)突萎縮以及皮質(zhì)中間神經(jīng)元介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡[36]。考慮到皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦區(qū)之間的廣泛連接，局灶性梗死可改變遠(yuǎn)隔區(qū)域的連通性，導(dǎo)致認(rèn)知相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)和各認(rèn)知領(lǐng)域受損[37-40]。本研究還發(fā)現(xiàn)癥狀性ICAS患者雙側(cè)尾狀核體積較對(duì)照組未出現(xiàn)改變，這與既往研究結(jié)果相一致，可能與狹窄對(duì)側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈供血代償有關(guān)[41]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)與右側(cè)腦萎縮相比，左側(cè)腦皮質(zhì)、腦白質(zhì)和皮質(zhì)下腦萎縮和認(rèn)知功能量表評(píng)分下降顯著相關(guān)，這可能與優(yōu)勢(shì)半球在認(rèn)知中的重要作用有關(guān)。綜上，本研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦血管事件對(duì)腦結(jié)構(gòu)損傷顯著，左側(cè)腦萎縮與癥狀性ICAS患者的認(rèn)知功能明顯下降有關(guān)。

本研究系統(tǒng)地探索了癥狀性ICAS患者的基線(xiàn)認(rèn)知功能和腦結(jié)構(gòu)改變，為揭示癥狀性ICAS相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制提供了重要參考依據(jù)。本研究仍存在不足。第一，由于本研究納入的癥狀性ICAS患者的入組時(shí)間距離急性卒中事件的發(fā)病時(shí)間不統(tǒng)一，未能根據(jù)梗死偏側(cè)性、梗死部位和梗死面積大小對(duì)其認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化評(píng)分，也未能評(píng)估梗死灶同側(cè)和對(duì)側(cè)的腦結(jié)構(gòu)改變差異。第二，本研究中完成3D T1腦結(jié)構(gòu)MRI的癥狀性ICAS患者樣本量較小，未能評(píng)估癥狀性ICAS不同亞組對(duì)腦結(jié)構(gòu)的影響。第三，本研究未對(duì)腦白質(zhì)病變進(jìn)行定量化評(píng)估。第四，本研究為癥狀性ICAS認(rèn)知功能的單中心橫斷面分析，研究結(jié)論需要通過(guò)臨床隊(duì)列樣本量的增大及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)進(jìn)一步證實(shí)。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)癥狀性ICAS患者存在不同程度的認(rèn)知功能受損；癥狀性ICAS患者呈現(xiàn)出廣泛的雙側(cè)皮質(zhì)、白質(zhì)以及皮質(zhì)下腦結(jié)構(gòu)的改變，左側(cè)腦萎縮與認(rèn)知功能明顯下降有關(guān)。今后隨著全國(guó)多中心前瞻性臨床隊(duì)列樣本量的增大及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，未來(lái)有望通過(guò)多模態(tài)MRI聯(lián)合分析，進(jìn)一步探索癥狀性ICAS相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。