橋接治療對急性腦梗死患者神經元特異性烯醇化酶、S100鈣結合蛋白B、膠質纖維酸性蛋白的影響

楊會杰，趙倩，杜潔，呂曉飛，彭瑩娟，齊林

目的 探討橋接治療對前循環大血管閉塞急性腦梗死患者血清神經損傷相關生化標志物的影響以及臨床療效，為急性腦梗死治療方式的選擇提供參考依據。

方法 回顧性分析2018年10月—2020年6月前循環大血管閉塞的急性腦梗死患者的病歷資料，根據是否采取橋接治療分為對照組（靜脈溶栓組）和觀察組（橋接治療組）。統計兩組在治療后24 h、14 d的治療有效（NIHSS評分下降≥4分或NIHSS評分0分）率，治療后30 d、90 d及180 d的良好預后（mRS評分≤2分）率及日常生活能力自理（Barthel指數＞60分）率，住院期間腦出血發生率，治療前以及治療后3 d、7 d及14 d神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100鈣結合蛋白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）及膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平。采用基于混合效應的logistic回歸模型、線性混合效應模型進行預后指標的統計分析。

結果 多因素分析結果顯示：觀察組的治療有效率是對照組的3.35倍（OR 3.35，95%CI 1.10～10.13，P=0.041）；觀察組的良好預后率是對照組的4.12倍（OR 4.12，95%CI 1.14～14.82，P=0.035）；觀察組的日常生活能力自理率與對照組相當（OR 1.47，95%CI 0.28～7.68，P=0.648）；觀察組與對照組腦出血發生率差異無統計學意義（7.4% vs.8.7%，P=1.000）；觀察組NSE、S100B、GFAP水平低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.001）。

結論 對于前循環大血管閉塞的急性腦梗死患者，與單純靜脈溶栓相比，橋接治療可顯著降低患者NSE、S100B及GFAP水平，提高臨床療效。

急性腦梗死是神經內科的常見疾病，具有高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率、高經濟負擔等特點，嚴重危害人民群眾身體健康，給患者及其家庭帶來沉重負擔[1]。急性腦梗死患者起病急，盡早開通阻塞血管、挽救缺血半暗帶是治療的關鍵。靜脈溶栓是開通血管的有效方法[2]，但真正能從其中獲益的不足3%[3]，若合并大血管閉塞效果更差，其血管再通率僅為13%～18%[4]。隨著腦血管病介入技術的發展，越來越多的研究證實橋接治療可使靜脈溶栓療效差的患者獲益[5]。

前循環大血管閉塞的急性腦梗死患者可出現偏癱、失語、認知障礙等神經損傷，減輕神經損傷是該病治療的重點研究方向[6-7]。神經損傷相關生化指標，如神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100鈣結合蛋白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）及膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），可反映神經損傷的嚴重程度[8]，但目前缺乏橋接治療使患者獲益時是否與相關生化指標密切相關的研究。本研究回顧分析橋接治療在前循環大血管閉塞急性腦梗死患者中的療效，以及對神經損傷相關生化指標的影響，為急性腦梗死診治方案的選取與制定提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年10月—2020年6月在鄭州市第七人民醫院神經內科治療的前循環大血管閉塞急性腦梗死患者的資料，連續入組。

納入標準：①年齡≥18歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中關于急性缺血性卒中的診斷標準[9]；③首次發病，發病前mRS評分為0分；④發病至靜脈溶栓時間≤4.5 h；⑤通過MRI、MRA、CTA、DSA等影像學檢查證實為前循環大血管（頸內動脈、大腦中動脈M1段）閉塞；⑥臨床及隨訪資料完整。

排除標準：①頭顱CT診斷為腦出血；②重型缺血性卒中（NIHSS評分≥25分，或影像學提示存在早期缺血性改變：＞1/3的大腦中動脈供血區或ASPECTS＜7分）[10]；③合并其他神經系統損傷；④合并肝、腎等多系統器官功能不全；⑤凝血功能異常；⑥合并感染；⑦合并嚴重創傷及活動性出血。

橋接治療患者：靜脈溶栓后NIHS S評分≥6分，患者和（或）家屬知情同意，自愿選擇進一步行橋接治療。

1.2 方法 根據患者是否行橋接治療分為對照組（靜脈溶栓組）和觀察組（橋接治療組）。對照組給予患者阿替普酶進行靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，將總劑量的10%在最初1 min內靜脈推注，剩余的90%在1 h內泵入[9，11]。

觀察組均有取栓指征[12]，且患者和（或）家屬同意進一步治療。常規消毒鋪巾并局部麻醉成功后，按照Seldinger技術穿刺右側股動脈，成功置入動脈鞘（6F/8F），行全腦血管DSA，明確責任血管以及側支循環代償情況。通過直接抽吸技術（direct aspiration first pass technique，ADAPT）抽吸血栓；或通過微導管沿微導絲將Solitaire支架到血管病變處釋放，使血栓和支架緊密結合（約5 min），緩慢撤出支架，同時給予負壓吸引；或抽拉結合取栓。取栓后立即復查腦血管DSA，必要時可再次取栓，最多不超過3次。必要時還可借助其他措施，如動脈局部用尿激酶溶栓、局部給予替羅非班抗血小板、球囊擴張成形術或支架成形術等。血管再通后繼續觀察約15 min，再行腦血管DSA，mTICI 2b/3級作為評估有效再灌注的標準[12]。圖1A～B展示同一患者頸內動脈C1段橋接治療前后DSA對比，橋接治療后mTICI 3級；圖1C～D展示同一患者頸內動脈C4段橋接治療前后DSA對比，橋接治療后mTICI 3級；圖1E～H展示同一患者大腦中動脈M1段橋接治療前后DSA正側位對比，橋接治療后mTICI 3級。

圖1 患者橋接治療前后DSA對比Figure 1 Comparison of DSA before and after bridging therapy of patients

靜脈溶栓或橋接治療后復查頭顱CT排除腦出血，按照相關指南給予監護[9]，根據病情給予調脂、抗栓、改善循環、脫水藥物應用以及對癥支持治療。

1.3 觀察指標 通過電子病歷系統收集患者的年齡、性別、吸煙飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、高同型半胱氨酸血癥病史、冠心病病史、發病至靜脈溶栓時間（onset-to-needle time，ONT）、血小板計數、凝血功能、入院時血脂、入院時血糖、入院時ASPECTS等基線資料，入院時及治療后24 h、14 d的NIHSS評分，治療前及治療后3 d、7 d及14 d的NSE、S100B及GFAP水平，出現腦出血并發癥的例數，所有患者分別可隨訪到治療后30 d、90 d、180 d，統計發病前及治療后30 d、90 d、180 d的mRS評分、Barthel指數。

1.4 臨床預后評價 ①治療有效率：治療后較治療前NIHSS評分下降≥4分或治療后NIHSS評分0分定義為治療有效。治療有效率=治療后較治療前NIHSS評分下降≥4分和治療后NIHSS評分0分的例數/該組總例數×100%。②良好預后率：mRS評分≤2分定義為功能恢復良好。良好預后率=治療后mRS評分≤2分的例數/該組總例數×100%。③日常生活能力自理率：Barthel指數＞60分定義為日常生活能力自理。日常生活能力自理率=Barthel指數＞60分的例數/該組總例數×100%。

神經損傷相關生化指標：采集兩組治療前及治療后3 d、7 d及14 d的外周靜脈血，常規離心后取血清進行神經損傷相關指標的檢測，包括NSE、S100B及GFAP，采用酶聯免疫法進行定量檢測[8]。

2 結果

2.1 基線資料 共納入50例前循環大血管閉塞的急性腦梗死患者，按照是否行橋接治療分為對照組和觀察組。對照組共23例，其中男性13例（56.5%），年齡40～71歲，平均（62.1±7.1）歲；ONT為55～262 min，平均（192.3±50.6）min；治療前NIHSS評分為8～25分。觀察組共27例，其中男性15例（55.6%），年齡為43～72歲，平均（62.4±6.8）歲；ONT為58～255 min，平均（186.4±48.8）min；治療前NIHSS評分為7～24分。入院時對照組NIHSS評分、ASPECTS低于觀察組，差異有統計學意義，兩組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、高同型半胱氨酸血癥病史、冠心病病史、ONT、血小板計數、纖維蛋白原、LDL-C、血糖的差異無統計學意義（表1）。

2.2 臨床預后

2.2.1 兩組治療有效率、良好預后率、日常生活能力自理率及腦出血發生率比較 觀察組在治療后24 h、14 d的治療有效率高于對照組，差異有統計學意義。觀察組在治療后30 d、90 d及180 d的良好預后率和日常生活能力自理率高于對照組，差異有統計學意義。兩組在住院期間均出現腦出血并發癥（頭顱CT證實），出院后在隨訪過程中沒有出現腦出血并發癥，兩組的腦出血發生率差異無統計學意義（表2）。

表2 兩組治療后治療有效率、良好預后率、日常生活能力自理率及腦出血發生率比較Table 2 Comparison of treatment effective rate,good prognosis rate,self-care rate of normal living ability,and incidence of cerebral hemorrhage between two groups after treatment

2.2.2 治療有效率、良好預后率及日常生活能力自理率的多因素分析 分別以治療有效率、良好預后率、日常生活能力自理率為因變量（以“1”為建模概率），以組別、基線NIHSS評分、ASPECTS、年齡、性別為自變量，擬合混合效應logistic回歸模型。校正基線NIHSS評分、ASPECTS、年齡、性別混雜因素后，觀察組和對照組在治療有效率及良好預后率上差異有統計學意義，觀察組治療有效的可能是對照組的3.35倍（OR3.35，95%CI1.10～10.13，P=0.041），觀察組預后良好的可能是對照組的4.12倍（OR4.12，95%CI1.14～14.82，P=0.035），兩組日常生活能力自理的可能相當（OR1.47，95%CI0.28～7.68，P=0.648）。

2.3 神經損傷相關生化指標

2.3.1 兩組治療前后的血清神經損傷相關指標比較 觀察組和對照組NSE、S100B及GFAP水平差異有統計學意義（表3）。NSE、S100B、GFAP隨時間的變化見圖2。

表3 兩組治療前后血清神經損傷相關指標的比較Table 3 Comparison of serum nerve injury related indicators between two groups before and after treatment

圖2 NSE、S100B、GFAP隨時間變化的柱狀圖Figure 2 Histogram of NSE,S100B,and GFAP time-varying

2.3.2 血清神經損傷相關指標的多因素分析 分別以NSE、S100B、GFAP為因變量，以組別、時間為自變量，擬合線性混合效應模型。模型結果顯示，觀察組NSE、S100B、GFAP水平均低于對照組，且差異具有統計學意義。各時間點的結果詳見表4。

表4 血清神經損傷相關指標混合效應模型結果Table 4 Mixed effect model results of serum nerve injury related indicators

3 討論

急性腦梗死的治療時效性要求較高，時間就是大腦，盡早開通血管、挽救缺血半暗帶是治療的關鍵。目前國家積極推進卒中中心建設，使越來越多的急性腦梗死患者從中獲益。急性腦梗死不僅可造成神經細胞壞死、凋亡，還可以促進炎癥反應、血腦屏障破壞等進一步加重神經細胞損傷。研究顯示，急性腦梗死患者的神經受損情況突出[13-14]，在疾病發生發展的過程中，神經損傷相關生化指標在血液中呈現表達異常的狀態。NSE、S100B及GFAP作為常見的神經損傷相關指標[8]，在急性腦梗死患者的血液中呈顯著升高的狀態，因此在對急性腦梗死患者進行治療的過程中，上述神經損傷相關指標的監測價值較高，有助于了解疾病的控制效果并判斷預后[15-16]。

靜脈溶栓是急性腦梗死常用的一類治療方式，但是其仍有較大的治療提升空間，目前荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機對照臨床試驗（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、支架取栓與最佳內科治療發病8 h內的前循環大血管閉塞所致急性缺血性卒中（endovascular revascularization with SOLITAIRE FR?devicevs.best medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight-hours of symptom onset，REVASCAT）試驗、急性神經功能缺損患者擴展時間窗溶栓聯合動脈治療（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits-intraarterial，EXTEND-IA）研究、前循環近端閉塞小病灶性卒中的血管內治療并強調最短化CT至再通時間（endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）研究、血管內機械取栓治療急性缺血性卒中（solitaireTMwith the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke，SWIFT PRIME）試驗等研究證實橋接治療在靜脈溶栓的基礎上進行取栓治療有效[17-21]，大大提升了臨床效率，實現了盡早血流灌注的目標，但其對神經損傷相關生化指標影響的研究極為匱乏。神經損傷相關生化指標（NSE、S100B、GFAP）可反映神經損傷的嚴重程度，本研究回顧性分析了在急性腦梗死患者中，橋接治療與單純靜脈溶栓對神經損傷相關生化指標（NSE、S100B、GFAP）的影響及療效對比。NSE是一種酸性特異性烯醇化酶，在糖酵解以及維持正常腦組織功能中發揮重要作用；S100B是星形膠質細胞合成的一種鈣結合酸性蛋白，參與細胞骨架形態與細胞內鈣離子穩態等調節過程；GFAP主要參與星形膠質細胞骨架的構成，是膠質細胞活化的標志物。若患者發生急性腦梗死，損傷的神經元和膠質細胞可釋放大量的NSE、S100B、GFAP，通過破壞的血腦屏障釋放入血液循環，血清中的NSE、S100B、GFAP，可作為神經損傷和修復的特異性標志物。在急性腦梗死中，血清NSE、S100B、GFAP水平顯著升高，且與神經功能缺損程度呈正相關[22-23]。

本研究結果顯示，橋接治療可明顯改善患者血流，使血流達到mTICI 2b/3級。校正基線NIHSS評分、ASPECTS、年齡、性別混雜因素后，logistic回歸分析結果顯示，觀察組的臨床預后相對優于對照組，具體表現為治療有效率和良好預后率相對更高，而日常生活能力自理率和腦出血發生率差異無統計學意義；兩組NIHSS評分及ASPECTS在治療前差異有統計學意義，而NSE、S100B、GFAP水平在治療前差異無統計學意義，考慮可能與發病到治療的時間較短有關；校正基線NIHSS評分、ASPECTS、年齡、性別混雜因素后，線性混合效應模型分析結果顯示，觀察組NSE、S100B、GFAP水平低于對照組，且差異有統計學意義，提示橋接治療比單純靜脈溶栓更有利于減輕腦組織損傷，促進腦組織細胞功能修復，進而緩解患者癥狀，提高臨床療效；因此認為其在保證療效的基礎上，安全性也相對較高。分析其原因，靜脈溶栓治療有效控制了血栓情況，同時激活纖溶酶，破壞纖維蛋白，溶解血栓，為橋接支架取栓提供了良好的條件[24-25]，而橋接治療實現了良好的血管再通[26]，因此橋接治療優勢得以凸顯。

本研究是單中心回顧性研究，且納入的病例數較少，可能會造成統計分析上的偏倚，具有一定局限性。

4 結論

綜上所述，本研究認為在急性腦梗死患者中，橋接治療比單純靜脈溶栓更能降低NSE、S100B、GFAP水平，改善梗死區域的血流，挽救缺血半暗帶，提高急性腦梗死治療效果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。