探討肝動脈灌注化療結合國產侖伐替尼用于經肝動脈栓塞化療失敗不可手術切除原發性肝癌的臨床價值

王 梁 石寶琪 譚永勝

（內蒙古自治區人民醫院介入診療科，內蒙古 呼和浩特，010017）

肝癌又稱為肝細胞癌，可分為原發性肝癌與轉移性肝癌兩種，肝癌是全球范圍內較為常見的惡性腫瘤，也是最致命的癌癥類型之一[1]。經肝動脈栓塞化療（TACE）是肝癌常見的治療方法，對患者疾病具有一定治療作用，但實踐中仍存在部分手術失敗以及治療效果不理想的患者，對于那些經TACE失敗患者，探索更為安全有效的治療方法至關重要[2-3]。肝動脈灌注化療（HAIC）結合國產侖伐替尼是一種新型治療方案，通過將化療藥物直接輸送到肝臟腫瘤區域，結合口服國產侖伐替尼，可以有效提高藥物的局部濃度，延長患者的生存期，降低疾病進展的風險[4]。本文將闡述HAIC結合國產侖伐替尼用于經TACE失敗不可手術切除原發性肝癌患者的臨床價值，旨在為患者提供更多治療選擇與機會，為醫療領域提供新的思路與方法，同時也為肝癌治療的進一步發展與改進提供借鑒與啟示，具體研究內容報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取隨機抽樣法選取2022年1月—2022年12月內蒙古自治區人民醫院收治的30例TACE失敗不可手術切除原發性肝癌患者，其中男17例，女13例；年齡33～65歲，平均年齡（42.74±8.04）歲；單個腫瘤大小范圍2.63～7.31 cm，單個腫瘤大小平均（6.22±1.26）cm；轉移部位：8例遠處轉移到主動脈旁，9例遠處轉移到門靜脈，5例遠處轉移到肝動脈，3例遠處轉移到膽管，3例遠處轉移到淋巴管分支；6例患者存在乙型肝炎（簡稱“乙肝”），2例患者存在丙型肝炎（簡稱“丙肝”）。患者自愿加入本研究并簽署知情同意書。本研究經內蒙古自治區人民醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經TACE失敗，不能手術切除的原發性肝癌患者，CTNNB1基因、AXIN1基因以及ARID1A基因檢測顯示不能接受手術治療；不可手術的原發性肝癌病理學診斷標準[5]：患者腫瘤過大，數量多，位置靠近血管、膽管以及淋巴結；肝癌浸潤程度深，出現肝外轉移以及淋巴結轉移；②肝功能正常或者輕度受損（Child-Pugh A/B級）；③經過專業團隊評估，符合運用該治療方案的臨床標準。

排除標準：①存在其他重要器官功能障礙或嚴重并發癥，如明顯肺、心臟等器官疾病；②體質量＜40 kg或＞150 kg；③孕婦、哺乳期婦女以及有生育意愿的婦女；④存在其他惡性腫瘤。

1.3 方法

此次研究患者均接受了TACE治療，具體為：通過影像學檢查確定肝癌腫瘤大小、位置以及血供情況，制訂適宜的方案。穿刺股動脈，在行肝動脈造影的同時，利用導管將化療藥物多柔比星導入肝臟。如果患者出現了TACE失敗，需對其采取其他治療措施，即HAIC結合國產侖伐替尼治療，具體如下：

1.3.1 給予患者HAIC

對經TACE失敗不可手術切除原發性肝癌患者實施HAIC的具體措施如下：

（1）術前評估：治療前應進行詳細地患者評估，包括肝功能、全身情況、病情分期等方面，告知患者治療的風險與可能發生的不良反應，征得其同意后進行治療。

（2）全身評估：主要內容包括①肝功能：包括肝功能血液學指標（如肝酶、總膽紅素、直接膽紅素、膽堿酯酶等），肝臟超聲或增強CT/MRI檢查以確定肝臟病變。②凝血機制：包括檢測全血凝血時間、纖維蛋白原、D-二聚體、凝血酶原時間、活化部分凝血時間等指標，評估患者凝血機制情況。③腎功能：包括血肌酐、尿素氮、腎小球濾過率（egfr）等指標，評估患者腎功能的情況。④ 心功能：包括心電圖、超聲心動圖等檢查，評估患者心功能的情況。⑤血壓：測量患者的血壓情況。⑥身高、體質量與BMI值：測量身高與體質量，計算出BMI值，用以評估患者的營養狀況。⑦體表面積：使用Dubois公式，即BSA（m2）=0.007184×身高（cm）0.725×體質量（kg）0.425，計算出患者的體表面積。

（3）選擇化療藥物與導管插入：選擇化療藥物通常采用FOLFOX方案：奧沙利鉑85 mg/m2；亞葉酸鈣 200 mg/m2；氟尿嘧啶 1 200mg/m2，留置動脈導管或微導管于靶血管，持續動脈灌注，提高局部血藥濃度，更好地發揮藥理作用。

（4）治療方案：HAIC，單次治療應持續24 h，采用FOLFOX方案：奧沙利鉑 85 mg/m2持續動脈灌注1 h；亞葉酸鈣 200 mg/m2持續灌注1 h；氟尿嘧啶1 200 mg/m2持續灌注22 h。每3周進行1次HAIC，總次數按奧沙利鉑使用總量計算＜600 mg后，停止HAIC治療。在實施治療時，應密切觀察患者生命體征，尤其關注有無神經缺損及特發性血小板減少癥的發生，做好護理工作。在HAIC治療過程中，抗乙肝病毒、丙肝病毒的治療方案一般需要根據患者的個體情況進行制訂。具體為：①對于攜帶乙肝或丙肝病毒的肝癌患者，抗乙肝病毒治療方案：抗乙肝病毒治療的藥物主要包括核苷酸類似物、干擾素等。其中，核苷酸類似物的優點是安全性高、副作用小，而干擾素的優點是可以刺激免疫系統，增強機體免疫力。②抗丙肝病毒治療方案：目前主要的抗丙肝病毒藥物包括直接作用的抗病毒藥物與干擾素。直接作用的抗病毒藥物包括非結構蛋白5A抑制劑、非結構蛋白5B抑制劑、非結構蛋白3/4A抑制劑等，這些藥物可以直接抑制丙肝病毒的復制與感染。而干擾素在抗丙肝病毒治療中的作用主要是通過刺激免疫系統來達到抗病毒的效果。

（5）進行后處理：治療完成后，為預防并發癥的發生，醫護人員需要注意以下幾點：①導管插入前進行嚴格消毒，操作規范；②定期更換敷料，保持導管口清潔干燥；③監測患者的體溫、白細胞計數等指標，及時發現感染征象；④避免導管移位，確保導管固定牢固。HAIC治療過程中的一般護理規范包括：①每周至少進行一次完整的全身評估，監測治療效果和患者的身體狀況；②定期進行肝功能、腎功能、凝血機制等檢查，及時調整治療方案；③密切觀察患者的神志狀態，及時發現并處理可能出現的精神異常情況；④注意營養支持，避免出現營養不良；⑤鼓勵患者積極配合治療，聽從醫生的建議。

1.3.2 給予患者國產侖伐替尼治療

在HAIC的基礎上采用國產侖伐替尼治療（根據體質量調整用量。體質量≥60 kg：12 mg/d，1次/d，口服；體重＜60 kg：8 mg/d，1次/d，口服），治療周期：使用6周為一個療效觀察期，如超過12周仍無療效則應考慮停止治療。如果在治療前6周內肝靶病灶縮小或穩定，則建議繼續治療，直至療效最佳或無法耐受。治療期間注意事項：患者治療期間需要定期檢查血常規、肝功能、凝血功能等指標。同時需要監測血壓，如血壓出現明顯升高，應及時調整用藥劑量，必要時中止用藥。

1.4 觀察指標

收集試驗結果并比較兩組患者治療前后的生存期、腫瘤標志物、心理狀態、不良事件發生率等指標變化。

（1）生存期：分為OS與PFS，即存活時間中間值與未出現疾病進展時間中間值。

（2）腫瘤標志物：癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原（CA19-9）指標是肝癌患者的腫瘤標志物，可以用于反映肝癌的惡性程度、治療效果以及預后。

（3）抑郁（SDS）及焦慮（SAS）情況：抑郁（SDS）及焦慮（SAS）情況：兩組患者的抑郁狀態使用PHQ-9抑郁癥篩查量表評估。總分范圍是0～27分，得分越高代表抑郁癥狀越明顯。兩組患者的焦慮狀態使用GAD-7廣泛性焦慮量表評估，總分范圍是0～21分，得分越高代表廣泛性焦慮癥狀越明顯。

（4）不良事件發生率：常見不良事件包括術后疼痛、肝功能損害、癌癥再生長等，不良事件發生率=（術后疼痛+肝功能損害+癌癥再生長）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 治療前后患者生存期分析

經過治療，患者的OS與PFS相較于治療前顯著延長，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后患者生存期分析 （，月）

表1 治療前后患者生存期分析 （，月）

組別例數OSPFS治療前3016.08±2.335.25±2.11治療后3023.16±1.369.83±2.16 t 14.3748.308 P 0.0010.001

2.2 治療前后患者腫瘤標志物指標分析

患者治療前，CEA、AFP、CA19-9指標較高；治療后，CEA、AFP、CA19-9指標明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后患者腫瘤標志物指標分析 （）

表2 治療前后患者腫瘤標志物指標分析 （）

組別例數CEA（ng/mL）AFP（ng/mL）CA19-9（U/mL）治療前3015.66±2.1433.64±6.3252.49±1.44治療后3010.33±1.2330.24±1.3048.38±2.31 t 11.8272.8868.270 P 0.0010.0060.001

2.3 治療前后患者心理狀態分析

治療后患者的心理狀態明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后患者心理狀態分析 （，分）

表3 治療前后患者心理狀態分析 （，分）

SASSDS治療后3028.72±4.1130.98±4.24治療前3030.96±4.1333.31±4.14 t 2.1062.150 P 0.0400.035組別例數

2.4 治療前后患者不良事件發生率分析

患者的不良事件發生率相較于治療前顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后患者不良事件發生率分析[n（%）]

3 討論

不可行手術切除原發性肝癌患者，一般會采用經TACE的方法進行治療。經TACE的主要原理是阻塞肝動脈內的血流，使得肝癌瘤組織缺血缺氧死亡，同時直接對肝癌瘤進行局部化療。一些患者經TACE的效果并不顯著，甚至失敗。主要原因是肝癌瘤組織依賴肝動脈提供的血液供應，經過栓塞治療后，肝癌瘤組織可能會通過其他途徑獲得血液與營養，進而導致肝癌復發與進展[6-7]。

對于經TACE失敗的不可手術切除原發性肝癌患者，免疫治療與靶向治療是當前肝癌治療中的重要方法，但并非所有的肝癌患者都適合采用這些治療方案。對于那些腫瘤已經發展到晚期、轉移范圍廣泛或者肝功能明顯受損的患者，免疫及靶向聯合應用可能并不能取得預期的效果，甚至會加重患者的負擔及風險[8]。臨床常用HAIC結合國產侖伐替尼治療，HAIC是一種針對原發性肝癌的特殊治療方法，其原理是將化療藥物經肝動脈置管直接注入肝動脈內，減少藥物在全身的副作用，同時加強局部藥效[9-10]。而國產侖伐替尼則是一種口服的靶向抗腫瘤藥物，是一種通過作用于肝癌細胞生長、增殖等關鍵環節的特定分子靶點，來殺死或抑制肝癌細胞生長與擴散的藥物[11]。肝癌靶向藥物與傳統的化療藥物不同，它們對肝癌細胞具有更強的選擇性和針對性，可以更精確地殺死肝癌細胞，同時對正常細胞的損傷較小[12]。HAIC聯合國產侖伐替尼治療可以顯著提高肝癌患者的生存率以及緩解癥狀。目前研究顯示，該療法具有以下優點：第一，通過HAIC可直接送藥到肝臟，高濃度的化療藥物對肝癌細胞有較強的殺傷作用；第二，侖伐替尼是一種口服靶向藥物，能夠在不影響正常細胞功能的情況下，選擇性地殺死肝癌細胞；第三，HAIC聯合侖伐替尼治療可以增加治療的針對性，進一步降低患者的病死率[13]。此次研究對HAIC結合國產侖伐替尼治療經TACE失敗不可手術切除原發性肝癌的效果進行了分析，研究結果顯示，患者的中位總生存時間與中位無進展生存時間，相較于治療前顯著延長，差異有統計學意義（P＜0.05）。同時，患者的生活質量與心理狀態也明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。此外，患者的CEA、AFP、CA19-9等指標以及不良事件發生率較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05），提示治療效果良好。

綜上所述，肝動脈灌注化療結合國產侖伐替尼治療經肝動脈栓塞化療失敗不可手術切除原發性肝癌能夠有效延長患者生存期，提升其生活質量。