中醫藥調節腸道菌群治療2型糖尿病研究進展

孫玲玲綜述 高懷林審校

糖尿病是一種表現為糖代謝異常的慢性疾病,以胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損為特征[1]。糖尿病發病率及致死率高,對人類生命健康有著嚴重的威脅,在致死率排名中,糖尿病在惡性腫瘤、心腦血管疾病之后,位居第三,因此被稱為“第三殺手”[2]。2型糖尿病具體的發病機制目前尚未明確,但其發病率近年來在我國呈現逐步增長的態勢。2019年國際糖尿病聯合會(IDF)對全球糖尿病患病率進行預測,數據表明,全球糖尿病患者人數在2045年將進一步攀升,總人數將高達7億,而其中2型糖尿病患者的比例約占總數的90%,我國糖尿病患病率將位居全球首位[3]。人體不同區域都存在微生物生態系統,超過70%的微生物群生活在胃腸道中,而這些微生物群被稱為“第二套基因組”,其與機體中許多疾病都有著密切關系,影響著人體各個系統,具有極大臨床研究價值[4]。近年來很多現代藥理研究表明,腸道菌群可以通過產生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)、調節膽汁酸、引發慢性炎性反應等方式影響人體糖脂代謝及平衡狀態,進一步導致肥胖、胰島素敏感性降低、甚至是糖尿病,因此,腸道微環境的平衡與2型糖尿病的發生發展有著密切聯系,腸道菌群被認為是未來治療2型糖尿病的新靶點[5]。

1 腸道菌群與2型糖尿病

目前腸道菌群被認為是參與人體代謝的一個獨立的器官,越來越多的證據表明,腸道微生態環境狀態是否平衡與2型糖尿病密切相關[6]。近期研究發現,通過調節腸道微生物,可以改善代謝功能障礙患者的胰島素敏感性[7]。研究者對比分析了42項研究認為,在大約一半的2型糖尿病患者的微生物組中,擬桿菌、雙歧桿菌、玫瑰尿、糞桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌中至少有一個減少,而腸道菌群在炎性反應的調節、腸道通透性、葡萄糖的代謝等方面均有影響,其中雙歧桿菌、擬桿菌、放線菌與2型糖尿病關系密切[8]。研究顯示與健康人對比,在2型糖尿病患者的腸道中,厚壁菌門豐度有所增加,而擬桿菌門豐度相對減少。研究表明,擬桿菌與厚壁菌的比率與OGTT測定的血漿葡萄糖值呈顯著正相關[9]。馬紅梅等[10]通過觀察2型糖尿病患者腸道菌群的特征發現2型糖尿病患者有腸道菌群失調,而腸道中的柔嫩梭菌屬、乳酸菌屬和雙歧桿菌屬與糖代謝存在相關性。Hwang等[11]發現,在飲食誘導肥胖小鼠的腸道菌群中,厚壁菌與擬桿菌的比例上升,厚壁菌可引起過度的熱量攝入,影響人體糖脂代謝和基因表達,導致低水平炎性反應,導致2型糖尿病的發生發展。Gou等[12]選擇與2型糖尿病相關的腸道微生物構建了微生物組風險評分(MRS),通過研究發現MRS與葡萄糖增量呈正相關,證明了腸道微生物的紊亂會引起糖脂代謝異常,從而進一步對2型糖尿病的發生發展產生影響。

2 腸道菌群參與2型糖尿病發病機制

腸道菌群主要通過一些代謝產物參與2型糖尿病的發生發展,如短鏈脂肪酸、內毒素及膽汁酸(BAs)等。短鏈脂肪酸是腸道菌群的重要代謝產物之一,腸道菌群將小腸內的代謝物經發酵而形成短鏈脂肪酸,其主要成分包括乙酸、丙酸和丁酸等,由1～6個碳原子組成,具有調節代謝、免疫及細胞增殖等作用[13]。作為腸道微生物群的發酵產物,短鏈脂肪酸可與腸道內分泌細胞的G蛋白偶聯受體Gpr41結合促進腸道激素肽PYY分泌,抑制腸道活動亢進狀態;還可以和Gpr43結合促進GLP-1的分泌,GLP-1可減緩胃排空和腸道運輸,有助于能量吸收,繼而調節血糖水平,刺激胰島素分泌,改善胰島素敏感性[14-15]。腸道菌群失調可以引發代謝性內毒素血癥,其機制是腸道菌群失調會對腸道天然的機械屏障產生影響,菌群結構的改變使腸道黏膜受損,而天然屏障作用減弱使人體內的代謝廢物因腸道通透性增加而更易進入血液。代謝性內毒素血癥是通過與免疫細胞表面受體結合,刺激白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等引發慢性低水平炎性反應的促炎因子的表達,進而導致肥胖、胰島素抵抗及糖尿病[16]。脂多糖(LPS)在代謝性內毒素血癥中有著關鍵作用,研究表明,在腸道菌群引起胰島素抵抗的過程中,LPS起著重要作用,LPS含量在T2DM患者的血液中較正常人顯著增多[17]。膽汁酸可以促進營養吸收,是調節脂質和能量代謝的核受體的內源性配體[18]。食物被攝入時,BAs被釋放到小腸中幫助消化和吸收膳食脂肪,腸道中的BAs在回腸中被重吸收以返回肝臟進行再分泌,BAs的循環是維持全身葡萄糖、脂質和能量穩態以防止高血糖,血脂異常和肥胖的重要生理機制[19]。腸道菌群參與了BAs的合成與代謝,并發揮著重要的作用。BAs可與相關信號分子核受體法尼醇X受體(FXR)和G蛋白偶聯膽汁酸受體5(TGR5)相結合,參與維持機體糖脂代謝,刺激PYY和GLP-1的表達,控制血糖水平[20]。

3 基于腸道菌群的中醫藥治療2型糖尿病

古代醫家早已有關于糞便治療疾病的記載,其中人糞入藥最早見于《五十二病方》。金汁,又名“糞清”,葉天士在《溫熱論》中記載:“營分受熱......若加煩躁、大便不通,金汁亦可加入”,以此常用金汁來治療熱入營血之證。晉代醫家葛洪的《肘后備急方》中記載:“絞糞汁,飲數合至一二升,謂之黃龍湯,陳久者佳”。李時珍《本草綱目》記載:“糞清,苦、寒,治天行熱狂熱疾、中毒、惡瘡、熱毒、濕毒,大解五臟實熱,飯和作丸,清痰,消食積,降陰火”,詳細列舉了糞清的功效。現代研究發現金汁可通過提高脂多糖來增加小鼠腸道內有益菌的豐度[21]。目前多項研究結果表明,通過中藥、針灸、推拿等方式可以改善腸道菌群結構從而防治糖尿病,中醫藥對腸道微環境的調節是多靶點、多層次的協同作用,其主要機制在于降低有害菌的豐度、促進有益菌的生長,激活相關信號通路及基因表達,改善胰島素抵抗。

3.1 中藥單體及提取物 中藥中的有效成分多在消化道中與腸道菌群產生相互作用,改善腸道菌群結構,調節血糖。張競男等[22]發現,黃芪中的黃芪多糖可以提高高脂飲食小鼠擬桿菌門/厚壁菌門比例,增加雙歧桿菌的豐度,調節小鼠腸道菌群狀態,改善腸道微環境,抑制LPS誘導的腸道炎性反應。高文靜等[23]將黃芪VLNs灌藥給db/db糖尿病小鼠,發現黃芪VLNs顯著改善了小鼠腸道菌群失調,降低有害菌相對豐度,黃芪VLNs可能通過調節腸道菌群中厚壁菌門/擬桿菌門的比例來降低db/db糖尿病小鼠的血糖。小檗堿是黃連的主要成分,現代研究證明其在改善血糖、血脂、胰島素抵抗等方面有重要作用。武雪揚等[24]通過大量研究發現,小檗堿可能通過調節腸道菌群從而影響SCFAs,激活AMPK信號通路,抑制NADPH氧化酶活性,影響血糖水平。陳君誠[25]研究發現,知母多糖可以降低db/db小鼠厚壁菌門/擬桿菌門比例,顯著改善小鼠腸道菌群結構,知母多糖中的AABP-1B和AABP-2B可以增加小鼠腸道中雙歧桿菌、乳酸菌、嗜黏蛋白阿克曼菌等菌群豐度,進而降低血糖水平。Yan等[26]證明,知母提取物可以幫助促進有益菌的生長并抑制有害菌,恢復腸道微環境平衡,同時可以觸發過氧化物酶PRDX4的基因表達,促進胰腺細胞再生并恢復胰島細胞功能。白藜蘆醇可增加肥胖小鼠的腸道菌群豐度,增加腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌豐度,降低血糖、炎性因子,改善胰島素抵抗[27]。麥冬皂苷中的活性成分麥冬皂苷D可以調節高脂飼養小鼠的腸道菌群,調控厚壁菌門和擬桿菌門豐度,改善其血脂水平[28]。水蘇糖是地黃主要的活性成分之一,康穎等[29]發現,水蘇糖可降低艱難梭菌感染(CDI)小鼠腸道內艱難梭菌含量,增加小鼠擬桿菌門、厚壁菌門的相對豐度,改變小鼠腸道菌群結構。姜黃素是從中藥姜黃中提取的多酚類物質,朱艷娟[30]等研究發現,姜黃素可通過激活胰島素信號通路磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt),促進葡萄糖轉運蛋白(GLUT4)向細胞膜轉位,增加骨骼肌葡萄糖攝取,從而改善胰島素抵抗。大黃酸是大黃、何首烏等中草藥的主要成分,鄭舟琴[31]研究發現大黃酸可豐富腸道菌群OTUs,增加血漿活性GLP-1的濃度及腸道有益菌的相對豐度,逆轉擬桿菌與厚壁菌的比例,證明了大黃酸可能是通過改善腸道菌群結構從而發揮降糖作用。

3.2 中藥復方 Chen等[32]發現,半夏瀉心湯可以降低乳酸桿菌、腸桿菌等腸道菌的豐度,降低厚壁菌/擬桿菌的比例,減少血清中IL-6和TNF-α炎性因子。劉玲等[33]對比發現,七味白術散治療后患者腸道內屬水平上的擬桿菌和普雷沃氏菌增加,擬普雷沃菌屬水平下降,結果表明,七味白術散可有效調節脾虛濕困型肥胖癥患者腸道菌群,改善糖脂代謝。張秀婷等[34]使用七味白術散對2型糖尿病大鼠進行4周干預,結果發現,七味白術散可增加多種短鏈脂肪酸產生菌的豐度,抑制病原菌生長,改善胰島素抵抗。聶可馨等[35]通過使用烏梅丸懸浮液對肥胖小鼠進行4周灌胃,結果發現烏梅丸懸浮液可以減輕模型組小鼠白色脂肪組織的體積、改善纖維化,刺激棕色脂肪組織的生成與活性,治療肥胖癥;并使用16S rRNA高通量測序發現烏梅丸組肥胖小鼠的厚壁菌門與擬桿菌門比率較模型組顯著下降。厚壁菌門/擬桿菌門比率被證明可以調節短鏈脂肪酸水平,抑制慢性炎性反應,促進GLP-1的分泌,改善胰島素抵抗[36]。楊茂藝等[37]研究發現,與對照組比較,腸道菌群的變化對半夏瀉心湯具有依賴性,半夏瀉心湯可以提高T2DM模型大鼠腸道菌群的多樣性及腸道有益菌的豐度,誘導腸道菌群結構變化,有助于改善T2DM模型大鼠的胰島功能,從而降低血糖水平。姜廣坤等[38]研究發現,連梅湯可顯著提高db/db糖尿病小鼠腸道菌群中擬桿菌的豐度,降低厚壁桿菌的豐度,對小鼠的血糖具有調節作用。何文嬌等[39]采用16S rDNA檢測黃連解毒湯對db/db小鼠腸道菌群的影響,與模型組比較,黃連解毒湯組腸道菌群的門和屬水平均發生變化,有益菌明顯增加,可通過減輕腸道內炎性反應調整小鼠的腸道內微生態平衡。丘文龍等[40]的研究結果顯示,生脈散組2型糖尿病大鼠的SCFAs含量及厚壁菌門、擬桿菌門、疣微菌門的豐度顯著高于正常組,生脈散改善糖脂代謝的機制可能與調節體內腸道菌群的結構有關。

3.3 中醫外治法 目前中醫外治法對于改善2型糖尿病腸道菌群的研究較少,現有的文獻主要以針灸、推拿調節腸道菌群失調的改善為主。陳新華[41]通過使用“調臟通絡”電針對2型糖尿病小鼠進行針刺治療,結果發現模型小鼠在電針干預后腸道菌群的豐度、有益菌及多樣性提高,有害菌減少,體質量及血糖狀況有明顯改善,證實了電針干預對2型糖尿病小鼠的腸道菌群及血糖有調節作用。王紫欣[42]通過對2型糖尿病患者進行針刺干預后,發現經針刺治療后患者腸道內的革蘭陽性菌減少,如厚壁菌門、梭菌屬、腸球菌屬等;增加了擬桿菌門和雙歧桿菌的豐度,擬桿菌門與厚壁菌門比例升高;調節了參與短鏈脂肪酸生成的菌群豐度。證實了針刺對于治療2型糖尿病患者腸道菌群紊亂的有效性。司原成[43]通過16S rDNA檢測肥胖小鼠模型腸道菌群序列變化,發現肥胖小鼠模型體內厚壁菌門顯著高于正常組,擬桿菌門顯著低于正常組。在經過針灸干預后,優勢菌種擬桿菌門與厚壁菌門的比例顯著提高,腸道菌群失調得到改善,進一步證實了針刺對腸道菌群的調節作用。溫靜怡等[44]以“溫陽化濁”為法對肥胖小鼠的中脘穴、天樞穴、神闕穴、關元穴進行艾灸干預,觀察艾灸干預后肥胖小鼠的腸道菌群結構的改變,發現干預后的肥胖小鼠腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌豐度有明顯提高,而炎性相關的Delta-變形菌數量減少,因此表明通過艾灸干預對腸道菌群具有積極的調節作用。桑佳佳等[45]運用“健脾化濁”推拿法對“脾虛濁滯證”的2型糖尿病患者進行推拿治療,發現可有效減輕患者糖代謝紊亂及腸道菌群紊亂。

4 不足與展望

目前較為公認的腸道菌群失調誘發2型糖尿病的發生機制主要圍繞在短鏈脂肪酸理論、膽汁酸理論、內毒素理論等。這些發病機制多體現在藥物治療、手術治療和飲食運動治療等方面,目前的治療方案均是通過增加腸道有益菌如短鏈脂肪酸、促進膽汁酸代謝、降低腸道通透性、減輕機體低水平炎性反應、刺激腸道激素分泌的作用機制,從而改善胰島素抵抗,達到治療糖尿病的目的,但這些新型的腸道菌群治療方法應用于臨床具有一定局限性,腸道菌群的復雜性、新型治療方法循證醫學和臨床研究大數據的缺乏,都需要進一步探索和研究。研究表明,腸道菌群紊亂與糖尿病的發生有密切的關系。中藥復方的協同作用可通過對腸道菌群多靶點的調節從而影響短鏈脂肪酸水平,促進糖脂代謝,抑制慢性炎性反應,改善胰島素抵抗。在調節腸道菌群治療2型糖尿病方面,中醫藥彰顯其在臨床治療上不良反應低、療效持久的顯著優勢。中醫藥調節腸道菌群多靶點、多途徑的作用機制,為臨床治療2型糖尿病提供了一個新思路、新方向,對于干預、預防糖尿病及其并發癥的發生有著極大的研究價值。因此,深入研究中醫藥治療2型糖尿病腸道菌群失調的作用機制,并進行臨床方面研究,值得探索和挖掘。但是近年來中藥材市場質量參差不齊,缺乏統一管理標準,且中藥治療主觀性強,臨床觀察數據缺乏、臨床有效率評價不一。因此,加快建立和完善中醫藥標準化工作,提高臨床療效刻不容緩。