MARS1基因變異所致間質(zhì)性肺病及肝病1例

彭文靜 朱燕 王來栓 陸煒 楊琳 朱麗

（1.國家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科，上海 201102；2.國家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，上海 201102）

1 前言

MARS（methionyl-tRNA synthetase）屬于氨酰-轉(zhuǎn)運RNA（transfer RNA, tRNA）合成酶群，在各種細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯中起重要作用，該類酶的缺陷可導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病，包括肺、肝、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和肌肉組織等［1］。MARS1基因編碼甲硫氨酰-tRNA 合成酶，該酶催化甲硫氨酸與tRNA 的結(jié)合［2］。MARS1單等位基因變異可導(dǎo)致2 型軸突型腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease type 2U, CMT2U）［3-4］。而雙等位基因變異會導(dǎo)致間質(zhì)性肺病及肝病（interstitial lung and liver disease,ILLD）［5-7］，這是一種在嬰兒期或幼兒期發(fā)病的嚴(yán)重疾病，為常染色體隱性遺傳，以嬰兒或幼兒早期呼吸功能不全和肝病為特征，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、肺泡蛋白沉積癥、膽汁淤積、肝臟脂肪變性及鐵沉積等，其他臨床特征包括貧血、生長發(fā)育遲緩、肌張力低下、間歇性乳酸酸中毒、甲狀腺功能減退等。

2 病例介紹

現(xiàn)病史：患兒，女，4 個月9 d，因反復(fù)發(fā)熱咳嗽伴肝大1月余收入復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科。患兒系第2 胎第1 產(chǎn)，胎齡39+2周，出生體重2 900 g（P10～P25），羊水、胎盤、臍帶正常，無窒息搶救史，Apgar 評分10-10-10 分。母親否認(rèn)既往病史，孕期產(chǎn)檢無異常。生后母乳及配方奶粉喂養(yǎng)，至發(fā)病前生長發(fā)育正常。患兒2個月22 d開始出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱伴咳嗽，2個月26 d第一次入住外院治療21 d，住院期間完善胸部CT 提示雙肺多發(fā)炎癥，肝臟飽滿，密度明顯減低。體格檢查示肝右葉平臍。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予吸氧、抗生素、糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等對癥治療。家屬自覺臨床癥狀好轉(zhuǎn)后出院，出院后口服抗生素及糖皮質(zhì)激素，但患兒仍間斷低熱，且吃奶時仍需間斷吸氧。患兒出院11 d 后（3 個月28 d）因嘔吐、低氧血癥再次入住外院治療，完善相關(guān)檢查提示患兒存在重癥肺炎、低血糖、低蛋白血癥、高脂血癥、膽汁淤積、甲狀腺功能減退、貧血等，其中骨髓活檢示增生性貧血、感染樣骨髓象。纖維支氣管鏡檢查示雙肺間質(zhì)樣改變，未找到含鐵血黃素細(xì)胞。支氣管肺泡灌洗液宏基因組檢測示嗜肺軍團(tuán)菌（序列數(shù)3 300）、肺炎支原體（序列數(shù)336）和卡他莫拉菌（序列數(shù)212）。入院后予鼻導(dǎo)管吸氧、支氣管肺泡灌洗、抗生素抗感染、保肝利膽、苯扎貝特降血脂、左甲狀腺素鈉等對癥治療，臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)。住院期間家系全外顯子組測序示患兒存在MARS1基因復(fù)合雜合變異c.1792C＞T(p.R598C)+c.451G＞C(p.A151P)，前者源自母親，后者源自父親（圖1）。該基因變異與ILLD及CMT2U相關(guān)，為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我院。

圖1 患兒及其父母MARS1 基因變異Sanger 測序圖 患兒為c.1792C＞T(p.R598C)、c.451G＞C(p.A151P)復(fù)合雜合變異，其中前者源自母親（A），后者源自父親（B）。箭頭所指為變異位點。

入院體格檢查：體重4 230 g（＜P3），身長56 cm（＜P3），神志清楚，精神反應(yīng)可，鼻導(dǎo)管吸氧下無氧合波動及呼吸暫停。全身皮膚蒼黃，未見皮疹及出血點，淺表淋巴結(jié)不大。咽稍紅，扁桃體不大，面色及口唇無發(fā)紺，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。心率130～140 次/min，心律齊，心音有力。腹平軟，肝肋下平臍。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。

輔助檢查：血常規(guī)示血紅蛋白63 g/L（參考值：97～183 g/L）。血生化示谷丙轉(zhuǎn)氨酶167.88 U/L（參考值：8～71 U/L），谷草轉(zhuǎn)氨酶229.43 U/L（參考值：21～80 U/L），直接膽紅素74.7 μmol/L（參考值：0～6 μmol/L），總膽紅素89.4 μmol/L（參考值：3.4～17.1 μmol/L），白蛋白29.73 g/L（參考值：35～50 g/L），甘油三酯7.29 mmol/L （參考值：0～1.7 mmol/L）。甲狀腺功能示三碘甲狀原氨酸0.8 nmol/L（參考值：1.08～3.38 nmol/L）。C 反應(yīng)蛋白、凝血功能及免疫功能檢測未見異常。血串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝檢測未見異常；尿有機(jī)酸質(zhì)譜示4-羥基苯乳酸、4-羥基丙酮酸增高，提示肝臟代謝異常。血、尿、痰培養(yǎng)陰性，抗弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞、單純皰疹病毒、細(xì)小病毒B19抗體IgM陰性，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗陰性。支氣管肺泡灌洗液宏基因組檢測示軍團(tuán)菌（序列數(shù)3）。胸部X線片（4個月9 d）示雙肺彌漫滲出影（圖2A）。肝脾及泌尿系統(tǒng)B 超（4 個月13 d）示肝大（肋下4.0 cm，劍下4.4 cm），質(zhì)地欠佳；脾大（肋下2.0 cm）；右腎內(nèi)多發(fā)實質(zhì)占位，結(jié)石或結(jié)晶可能，左腎內(nèi)見結(jié)晶。頭顱MRI（4 個月14 d）示雙側(cè)腦室飽滿。腹部增強(qiáng)MRI（4個月14 d）示肝臟增大，肝臟局灶性脂肪浸潤，肝臟鐵成像未見異常。纖維支氣管鏡檢查（4個月17 d）未見明顯異常。

圖2 患兒胸部X 線片表現(xiàn) A：4 個月9 d，雙肺彌漫滲出影，肝影飽滿；B：21個月19 d，兩肺透亮度減低，可見彌漫斑片影。

3 多學(xué)科診療

3.1 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房初診

該患兒因反復(fù)發(fā)熱、咳嗽伴肝大1 月余入院，經(jīng)外院吸氧、支氣管肺泡灌洗、抗感染等治療后仍反復(fù)發(fā)熱及存在低氧血癥，同時合并肝功能損傷、膽汁淤積、甲狀腺功能減退、高脂血癥、貧血、營養(yǎng)不良等多系統(tǒng)受累，病因尚未明確。家系全外顯子組測序提示患兒存在MARS1基因復(fù)合雜合變異，該變異可導(dǎo)致ILLD，這是一種多系統(tǒng)疾病，以間質(zhì)性肺病和肝功能損傷、膽汁淤積為主要表現(xiàn)，同時可存在貧血、生長發(fā)育遲緩、甲狀腺功能減退等癥狀。患兒臨床表現(xiàn)與ILLD 高度相似，入院后需多學(xué)科協(xié)助診治，分析患兒基因變異致病性，明確病因，同時制定多學(xué)科診療方案，改善臨床預(yù)后。

3.2 呼吸科會診

患兒反復(fù)發(fā)熱、咳嗽，存在低氧血癥，肺部影像學(xué)示彌漫性病變，纖維支氣管鏡檢查示雙肺間質(zhì)性改變，支氣管肺泡灌洗液宏基因組檢測示存在多重細(xì)菌及支原體感染，考慮患兒肺部彌漫性病變可能與感染、基因變異相關(guān)，需結(jié)合病原學(xué)檢查積極抗感染，完善真菌、結(jié)核相關(guān)檢查排除特殊病原感染，復(fù)查免疫功能明確是否存在免疫缺陷，并隨訪胸部影像學(xué)、纖維支氣管鏡檢查協(xié)助診斷及治療。

3.3 肝病科會診

MARS1基因變異可造成多器官受累，肝臟受累可表現(xiàn)為肝大、轉(zhuǎn)氨酶異常、膽汁淤積、鐵沉積、膽總管狹窄等，肝活檢多見肝細(xì)胞脂肪變性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝纖維化、肝功能衰竭。根據(jù)既往文獻(xiàn)報道多數(shù)患兒肝損傷并非致命性，部分患兒可逐漸好轉(zhuǎn)［5-7］。本例患兒存在肝大、肝功能不全、膽汁淤積，臨床表現(xiàn)與該基因變異表型相似，此外，患兒存在高脂血癥，可能是由于肝細(xì)胞損傷影響脂質(zhì)代謝，同時結(jié)合該基因變異既往病例肝臟病理多見肝細(xì)胞脂肪變性這一表現(xiàn)［2，5-6］，不排除基因變異導(dǎo)致脂蛋白合成障礙，必要時完善肝穿刺進(jìn)一步明確診斷，同時繼續(xù)予熊去氧膽酸利膽、補(bǔ)充脂溶性維生素、白蛋白等對癥治療。

3.4 內(nèi)分泌科會診

Hadchouel 等［2］發(fā)現(xiàn)在體外實驗中外源性補(bǔ)充甲硫氨酸能夠改善MARS1基因變異所導(dǎo)致的酶活性降低。該團(tuán)隊隨后對4 例MARS1基因相關(guān)肺泡蛋白沉積癥的患兒進(jìn)行補(bǔ)充甲硫氨酸的治療，發(fā)現(xiàn)4例患兒呼吸困難、肝功能損傷及生長發(fā)育遲緩均得到改善［8］。既往文獻(xiàn)亦有3 例ILLD 患兒采用了補(bǔ)充外源性氨基酸的治療［6，9］，臨床癥狀均有所緩解，其中有1例患兒與同家族嚴(yán)重病例存在相同的基因變異位點c.1792C＞T(p.R598C)［9］，但臨床表現(xiàn)輕微，進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)該患兒喜高蛋白飲食，推測其臨床癥狀較輕可能與飲食習(xí)慣相關(guān)。本例患兒存在MARS1基因復(fù)合雜合變異，臨床表現(xiàn)與該基因變異臨床表型高度相似，因此對于本患兒可嘗試補(bǔ)充甲硫氨酸，可從每日50 mg/kg開始。補(bǔ)充甲硫氨酸的同時，要密切隨訪血甲硫氨酸水平，以及其代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸水平。

3.5 分子診斷中心會診

該患兒以肺炎起病，存在多系統(tǒng)受累，病因不明，需遺傳學(xué)檢測明確病因。家系全外顯子組測序示患兒存在MARS1基因復(fù)合雜合變異c.1792C＞T(p.R598C)+c.451G＞C(p.A151P)，前者源自母親，后者源自父親，文獻(xiàn)報道MARS1雙等位基因純合或復(fù)合雜合變異與ILLD 相關(guān)［5-7］。自2013 年以來已報道14 個與ILLD 相關(guān)的該基因致病變異位點，多為錯義突變。本例患兒檢測到2個變異位點，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）指南［10］，2個變異均判定為臨床意義未明。結(jié)合患兒臨床表型與既往文獻(xiàn)報道ILLD 病例相關(guān)表型高度重合［2，5-9］，考慮其基因變異可能為致病原因。MARS1基因變異亦可導(dǎo)致CMT2U，該病為一種周圍感覺神經(jīng)性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力和肌萎縮，開始時發(fā)生于腓骨肌，逐漸累及上肢末端肌肉，按照致病基因的不同可分為不同類型，與MARS1 基因變異相關(guān)的病例較為少見，且均為單等位基因變異［3-4，11-13］。該病為常染色體顯性遺傳，患者的發(fā)病年齡差異較大，從幼兒期到老年期，其臨床表現(xiàn)也存在高度異質(zhì)性。本例患兒的基因突變位點尚未見與CMT2U 相關(guān)報道，且患兒及其父母未出現(xiàn)相關(guān)表型，目前致病性依據(jù)不足，但鑒于該病發(fā)病特點，患兒及其父母仍存在晚期發(fā)病可能，需長期隨訪。

3.6 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房診療思路總結(jié)

該患兒2個月22 d起病，以重癥肺炎、間質(zhì)性肺病伴肝大為主要特征，同時合并有甲狀腺功能減低、高脂血癥、貧血、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥，基因檢測示MARS1基因復(fù)合雜合變異，該基因變異與ILLD 相關(guān)。ILLD 為一種罕見疾病，自2013 年van Meel 等［5］首次報道MARS1基因突變所致ILLD以來，截至2023 年6 月僅有38 例相關(guān)病例報道［2，5-8，14-16］。這些病例均有肺臟受累表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為低氧血癥、呼吸困難、間質(zhì)性肺病、肺泡蛋白沉積癥及肺纖維化，26例接受全肺灌洗，1例接受肺移植，15例死于呼吸衰竭，死亡年齡為5月齡至25歲，跨度較大。存活的患兒中約1/3仍需要氧療或存在慢性呼吸功能不全。80%以上的病例亦存在肝臟受累，其中2例患兒進(jìn)展為肝衰竭，部分病例在隨訪過程中肝功能有所好轉(zhuǎn)。除肺臟、肝臟受累表現(xiàn)外，貧血、營養(yǎng)不良亦是較為常見的臨床表現(xiàn)，部分病例需要接受長期鼻飼及靜脈營養(yǎng)治療。除上述臨床表現(xiàn)外，本例患兒存在甲狀腺功能減退、高脂血癥和腎結(jié)石，其中高脂血癥尚未見文獻(xiàn)報道。值得注意的是，Lenz 等［9］報道1 例患者在2 歲7 個月齡接受手術(shù)治療后出現(xiàn)了快速進(jìn)展的多臟器衰竭，提示手術(shù)等應(yīng)激事件可能會造成病情惡化。在隨訪存活的病例中，運動發(fā)育落后較為常見，多數(shù)病例頭顱影像學(xué)評估未見明顯異常。針對該病的治療目前尚無有效手段，主要以對癥支持治療為主，既往文獻(xiàn)報道補(bǔ)充甲硫氨酸獲得臨床癥狀緩解的經(jīng)驗［6，9］，但關(guān)于甲硫氨酸使用的劑量、安全性和有效性等仍需進(jìn)一步的研究。

4 治療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸

患兒此次住院期間繼續(xù)予吸氧、支氣管肺泡灌洗、抗感染、保肝利膽、苯扎貝特降血脂、左甲狀腺素鈉片治療甲狀腺功能減退、10%枸櫞酸鉀/枸櫞酸鈉治療腎結(jié)石并加強(qiáng)營養(yǎng)等對癥支持治療，因存在MARS1基因變異，考慮該變異可能與患兒臨床表現(xiàn)相關(guān)，經(jīng)內(nèi)分泌科會診后予甲硫氨酸50 mg/kg口服補(bǔ)充。肝功能損傷及膽汁淤積逐漸恢復(fù)正常，血脂降至正常，患兒家長因個人因素要求出院，患兒于住院17 d后出院。

患兒出院后居家氧療，繼續(xù)口服甲硫氨酸、苯扎貝特、左甲狀腺素鈉片、枸櫞酸鉀/鈉和保肝藥物。患兒出院后在當(dāng)?shù)亻T診和我院門診隨訪，調(diào)整治療。12月齡停氧，16月齡停用降血脂藥物，19 月齡停左甲狀腺素鈉治療，21 月齡復(fù)查胸部X線片示雙肺彌漫斑片影（圖2B）。患兒因“雙腎結(jié)石1年余”于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院泌尿外科住院行經(jīng)尿道輸尿管病損激光切除術(shù)和輸尿管鏡下輸尿管取石術(shù)。

患兒在21月齡時身高78 cm（P3），體重9.4 kg（P3～P15），患兒家長自覺語言運動發(fā)育正常，未進(jìn)行康復(fù)科和兒童保健科隨訪。

5 小結(jié)

本文介紹了1 例MARS1基因復(fù)合雜合變異所致ILLD，該基因變異除引起肺臟、肝臟嚴(yán)重病變外，亦可引起血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)疾病，同時影響兒童的生長發(fā)育。該類疾病較為罕見，尚無明確有效的治療手段，既往報道的病例整體預(yù)后不佳，補(bǔ)充甲硫氨酸可作為治療手段之一，但仍需進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。