PCI 術后STEMI 患者夜間心率模式與遠期預后的關系

吳寧，趙珺，董福強，劉彤，鄭楊

（1.天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟內科，天津 300211; 2.吉林大學第一醫(yī)院心血管內科，長春 130061）

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是冠心病的嚴重類型，為致死、致殘的主要原因。目前，心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）危險評分和全球急性冠脈注冊（GRACE）評分廣泛用于預測急性心肌梗死患者預后[1-2]，心率是其中指標之一。較多研究表示，心率升高與急性心肌梗死患者不良心血管預后相關[2-5]，然而，靜息心率存在較多局限性，受影響因素多，可重復性差，限制了其對冠心病患者預后的預測價值。生理情況下，人體血壓和心率均存在晝夜節(jié)律，通常表現(xiàn)為清晨醒來后逐漸升高，于中午達到高峰，夜間睡眠時降至最低。有研究表明，晝夜心率變化對急性心肌梗死人群預后具有一定價值[6-7]，但關于急性心肌梗死患者人群的研究樣本量均較小且為單中心研究。針對這一現(xiàn)狀，本文以行經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的STEMI 患者為研究對象，研究其夜間心率模式與遠期預后的相關性，并比較不同心率指標的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究收集2017 年5 月—2018年5 月在吉林大學第一醫(yī)院心血管診治中心行PCI治療的STEMI 患者1 461 例，根據(jù)納排標準篩選后，共納入1 166 例。納入標準：（1）符合第3 版“心肌梗死全球定義”[8]的STEMI 患者，并入院行急診PCI 治療。（2）一般資料齊全。排除標準：（1）一般資料不全及失訪患者。（2）存在心房顫動、心房撲動、陣發(fā)性或持續(xù)性室上性心動過速、陣發(fā)性或持續(xù)性室性心動過速、室顫等快速性心律失常或Ⅱ度Ⅰ及Ⅱ度Ⅱ房室傳導阻滯、Ⅲ度房室傳導阻滯、病竇綜合征等緩慢性心律失常。（3）已安裝心臟起搏器及抗心律失常裝置的患者。本研究方案獲得吉林大學第一醫(yī)院倫理委員會批準：臨審第（2016-281）號。所有患者均知情同意。

1.2 研究方法 所有患者入院后均由監(jiān)護儀監(jiān)測，監(jiān)護儀均采用美國GE DASH3000 多參數(shù)監(jiān)護儀，收集患者一般臨床資料、監(jiān)護心率、睡眠及清醒時間。將夜間心率模式分為3組：A組為勺型心率組（清醒心率-睡眠心率/清醒心率≥10%），共100 例；B組為非勺型心率組（清醒心率-睡眠心率/清醒心率<10%），共821 例；C組為反勺型心率組（清醒心率-睡眠心率/清醒心率<0），共245 例，隨訪中位數(shù)為33 個月。以上清醒及睡眠心率指各時間段平均心率。終點事件主要心血管不良事件（MACE）包括：心源性死亡、非致死性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、血運重建、再發(fā)心力衰竭、心律失常、卒中。血運重建不包括出院前或出院后數(shù)周對非梗死相關冠狀動脈進行擇期PCI[9]。全因死亡定義為任何原因所致的死亡。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料呈正態(tài)分布者采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用方差分析; 呈偏態(tài)分布者用中位數(shù)M 和四分位數(shù)間距（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)（百分率）表示，組間比較用χ2檢驗。組間累計生存率分析采用Kaplan-Meier 生存曲線。單因素Cox 回歸分析預后的危險因素，多因素Cox 比例風險模型納入校正多重混雜因素并分析風險預測價值。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組夜間心率模式的基本資料比較 與A組相比，B組和C組年齡較高（P<0.05），A、B、C 3組睡眠平均心率依次升高（P<0.05），C組24 h 平均心率高于A組（P<0.001），見表1。

表1 各組臨床資料比較[n（%），M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of clinical data of each group[n（%），M（P25，P75）]

2.2 3組夜間心率模式的預后比較 共發(fā)生MACE182 例，A、B、C組MACE 的發(fā)生率分別為4.5%、15.4%、26.0%，兩兩對比具有統(tǒng)計學意義（均P<0.001）。全因死亡事件共發(fā)生55 例，A、B、C組全因死亡發(fā)生率分別為1.3%、4.8%、7.7%，C組與A組對比具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。MACE 中，B組和C組發(fā)生再發(fā)心絞痛及血運重建的發(fā)生率高于A組，C組心律失常的發(fā)生率高于B組（均P<0.05）。隨訪期間共發(fā)生8 例心律失常，B、C組各4 例，其中B組發(fā)生3 例室性期前收縮，1 例房顫，C組發(fā)生1 例室上性心動過速，2 例室性期前收縮，1 例竇性心動過緩，見表2。

表2 3組預后比較[n（%）]Tab 2 Comparison of prognosis among three group[n（%）]

2.3 PCI 后STEMI 患者遠期預后的單因素分析 單因素Cox 回歸分析MACE 及全因死亡的影響因素，結果顯示，對MACE 有顯著影響的因素包括年齡、糖尿病、腦卒中病史、腎功能不全、室壁瘤、病變血管數(shù)量、Killip 分級≥Ⅱ級、B 型利鈉肽（BNP）、左心射血分數(shù)（LVEF）、左室舒末徑、螺內酯、睡眠平均心率、清醒平均心率、24 h 平均心率、夜間心率模式（均P<0.05）。對全因死亡有顯著影響的因素包括年齡、糖尿病、腎功能不全、多次心梗入院、病變血管數(shù)量、Killip 分級≥Ⅱ級、BNP、肌鈣蛋白、LVEF、左室舒末徑、β 受體阻滯劑、入院舒張壓、睡眠平均心率、清醒平均心率、24 h 平均心率、夜間心率模式（均P<0.05）。隨著睡眠平均心率、清醒平均心率、24 h 平均心率的升高，MACE 及全因死亡事件發(fā)生風險增大（P<0.001），夜間心率模式中，以A組為參照，B組及C組MACE 及全因死亡風險較高（均P<0.05），見表3、4。

表3 MACE 的單因素Cox 回歸分析Tab 3 Univariate Cox regression analysis of MACE

表4 全因死亡的單因素Cox 回歸分析Tab 4 Univariate Cox regression analysis of all-cause mortality

2.4 Kaplan-Meier 生存曲線分析夜間心率模式對MACE 及全因死亡的影響 在MACE 中，A、B、C組累積生存率依次降低，兩兩對比具有統(tǒng)計學差異（Log-Rank P<0.001）。在全因死亡中，C組累計生存率顯著低于A組（P=0.006），C組較B組、B組較A組累積生存率降低，但差異無統(tǒng)計學意義（P=1.04、0.05），見圖1。

圖1 睡眠心率模式的Kaplan-Meier 生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curves for sleep heart rate patterns

2.5 多個心率指標對MACE 的多因素Cox 回歸分析 將單因素Cox 回歸分析具有統(tǒng)計學意義的因素相繼納入多因素分析。模型1 中納入年齡、性別，模型2 在模型1 基礎上納入傳統(tǒng)心血管疾病危險因素，結果顯示，睡眠平均心率升高（HR=1.022，95%CI：1.011～1.034）和夜間心率模式均對MACE 預后有顯著影響。模型3 在模型2 基礎上納入造影冠脈血管因素及心功能指標，模型4 在模型3 基礎上納入用藥因素，結果均顯示只有夜間心率模式對MACE 預后有顯著影響，其中B組（HR=3.312，95%CI：1.542～7.113）及C組（HR=4.743，95%CI：2.098～10.72）預后較差。24 h 平均心率及清醒平均心率對MACE 始終無顯著影響，見表5。

表5 MACE 多因素Cox 回歸分析Tab 5 Multivariate Cox regression analysis for MACE

2.6 多個心率指標對全因死亡事件的多因素Cox回歸分析 將單因素Cox 回歸分析具有統(tǒng)計學意義的因素相繼納入多因素分析。結果均顯示，只有睡眠平均心率（HR=1.056，95%CI：1.035～1.077）對全因死亡預后有顯著影響，隨著睡眠平均心率升高，全因死亡風險增大。24 h 平均心率、清醒平均心率、夜間心率模式均對全因死亡無顯著影響，見表6。

表6 全因死亡多因素Cox 回歸分析Tab 6 Multivariate Cox regression analysis for all-cause mortality

3 討論

研究表明，心率升高是冠心病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，與心血管事件及死亡率密切相關[10-11]。心率晝夜節(jié)律與冠心病的發(fā)生、發(fā)展和預后密切相關[5，12]。本研究將行PCI 治療的STEMI 患者入院后晝夜心率節(jié)律分為3 種心率模式，探索其對遠期預后的影響，以期為改善STEMI 患者預后提供新視角。

本研究數(shù)據(jù)顯示，B組患者比例最多，占總樣本量的71%，研究顯示，病理生理狀態(tài)可致自主神經調節(jié)紊亂，如急性心肌梗死[13]。預后相關單因素分析時，夜間心率模式、睡眠平均心率、清醒平均心率及24 h 平均心率均對預后有顯著影響，但在進行多因素回歸分析時，MACE 中，24 h 及清醒平均心率均被剔除，最終只有夜間心率模式留在模型中，全因死亡多因素分析中，只有睡眠平均心率保留在各個模型中，結果提示，清醒平均心率及24 h 平均心率對PCI 后STEMI 患者預后預測作用有限，夜間心率模式及睡眠平均心率具有更高的預測價值。一項包括中國在內的多中心研究發(fā)現(xiàn)，夜間心率可預測全因死亡率及心源性死亡率，但不能預測心血管事件[14]。Eguchi 等[5]以高血壓人群為研究對象，發(fā)現(xiàn)非勺型心率與心血管疾病風險增加相關，與全因死亡率無關，而睡眠心率增加與全因死亡風險增加顯著相關，而與清醒心率不相關，且獨立于血壓水平。本研究與上述研究結果類似，提示應重視STEMI 術后動態(tài)心率監(jiān)測。

睡眠是一個涉及分子水平到器官水平的生理過程，對維持生命健康和體內穩(wěn)態(tài)至關重要[15]。睡眠與自主神經系統(tǒng)相互影響，存在動態(tài)雙向關系，自主神經系統(tǒng)調節(jié)睡眠，每個睡眠階段都具有獨特的自主神經特性，在非快速眼動睡眠時期（NREM）副交感神經興奮增強[16]。心率的晝夜變化同樣主要受自主交感神經系統(tǒng)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調控，夜間心率下降趨勢減弱反映了自主神經功能紊亂即交感神經過度激活，副交感神經興奮減弱。交感神經過度興奮通過增加管壁應力直接導致動脈粥樣硬化和斑塊不穩(wěn)定[17-18]。有研究表明，心率的持續(xù)較高狀態(tài)使患者心肌耗氧量增大和心肌灌注減少，心臟舒張期時間縮短，加重心肌缺血，特別是增加邊界區(qū)梗死大小和嚴重程度，并且可能導致冠脈血管收縮，進一步損害氧供應[19]。夜間心率和心率下降率與自主神經失衡直接相關，本研究中非勺型及反勺型心率模式、夜間睡眠心率升高患者預后不佳，但目前尚不清楚是心率介導交感神經過度激活的有害影響還是患者本身對預后結局的影響。

大量研究提示，隨年齡增長，自主神經系統(tǒng)功能減弱，β-腎上腺素能受體反應降低，壓力感受反射活動減少，副交感神經活動性降低[19]，自主神經失調與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關[20]。本研究數(shù)據(jù)中，隨著夜間心率下降率的減少，年齡呈遞增趨勢，并且與心血管不良事件及死亡風險密切相關，故應更多關注老年人群因自主神經失衡帶來的疾病問題，靶向干預，改善預后。

綜上所述，異常的晝夜心率模式及較高的睡眠心率增加不良預后，因此應提早識別并進行干預治療，目前尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)證實通過“時間療法”糾正心率的晝夜節(jié)律可改善預后，但應深刻認識晝夜心率節(jié)律及夜間心率的預測價值，深入展開機制研究，從改善生活及給藥方式等方面降低不良預后的發(fā)生風險。