艾米替諾福韋治療糖皮質激素誘導HBV再激活相關肝衰竭前期1例

張從玉 姜雪強

患者,男性,59歲,主因“納差、尿黃、乏力5 d”于2023年3月13日就診。患者于5天前無明顯誘因出現乏力、納差、尿黃,不能堅持日常工作,伴厭油、進食后腹脹,無惡心、嘔吐,無腹痛、腹瀉,無發熱、咳嗽,無心悸、頭暈,病后患者在家中休息感癥狀無改善,遂來我院就診,門診查肝功能明顯異常(TBil 123.3 μmol/L,DBil 87.1 μmol/L,IBil 36.2 μmol/L,ALT 653 U/L,AST 915 U/L,Alb 28 g/L,GGT 144 U/L),遂收住入院。既往史:有乙型肝炎病毒攜帶病史10余年。2022年12月因重癥肺炎(病毒性肺炎)在我院重癥醫學科住院治療,發現2型糖尿病,使用胰島素治療控制血糖,住院期間查乙型肝炎表面抗原陽性,肝功能正常,HBV DNA <1.0×102U/mL,未行特殊處理,因病情需要曾使用有創呼吸機輔助通氣,并于12月26日起靜脈滴注糖皮質激素治療14 d(甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg bid 5 d,甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd 2 d,地塞米松磷酸鈉5 mg qd 7 d),病情好轉后于2023年2月13日出院。2023年2月26日患者在我院門診復診時發現肝功能異常(TBil 14.9 μmol/L,ALT 92 U/L,AST 133 U/L,Alb 32 g/L),開始口服恩替卡韋分散片抗乙型肝炎病毒治療。

查體:體溫 36.2 ℃,脈搏 85次/分,呼吸 21次/分,血壓 124/79 mmHg,神清合作,營養中等,未見肝掌及蜘蛛痣,皮膚及鞏膜明顯黃染,未見出血點及皮疹,心肺查體未見明顯異常,腹平軟,腹壁靜脈未見曲張,肝脾肋緣下未觸及,全腹無明顯壓痛及反跳痛,Murphy征可疑,肝區叩痛陰性,移動性濁音陰性,雙下肢無水腫。

輔助檢查:2023年3月13日于我院進行實驗室檢查。血細胞分析:WBC 5.64×109/L,NEUT% 51.7 %,Hb 112 g/L,PLT 150×109/L。肝功能:TBil 132.8 μmol/L,DBil 102.4 μmol/L,IBil 30.4 μmol/L,ALT 673 U/L,AST 1206 U/L,Alb 29 g/L,ALP 171 U/L,TBA 131.0 μmol/L,GGT 156 U/L。凝血功能:PT 16.0s,PTA 54.7 %,INR 1.40,APTT 41.5 s,TT 20.9 s,FIB 2.14 g/L;D-Dimer 2.48 μg/mL。乙型肝炎五項定量檢測:HBsAg>12500.00 U/mL,抗-HBe 0.02 S/CO,抗-HBc 8.76 S/CO。甲、丙、丁、戊、庚型肝炎抗體:均陰性。HBV DNA 3.43×106U/mL;甲胎蛋白4.96 ng/mL;鐵蛋白 6427.80 ng/m。尿液分析:黃色,透明,BIL 3+,PRO 1+。糞便常規+隱血試驗:黃色稀便,隱血陽性。腎功能、心肌酶、電解質、血氨、淀粉酶、B型鈉尿肽、心肌標志物、自身免疫性肝炎抗體、自身抗體全套、免疫球蛋白:正常范圍。心電圖:竇性心律,正常心電圖。上腹部磁共振增強+胰膽管水成像:膽囊輕度水腫,膽管及胰管未見異常。

結合患者既往病史、臨床表現及相關檢查,診斷為:慢性乙型病毒性肝炎(重度)、慢加急性肝衰竭前期、HBV再激活、膽囊炎伴膽汁淤積等明確。患者乙型肝炎病毒復制活躍,肝功能損傷達肝衰竭前期,住院期間予以抗乙型肝炎病毒(口服艾米替諾福韋片)、護肝降酶、利膽退黃、促肝細胞生長、抗感染、糾正低蛋白血癥、預防肝性腦病等對癥治療,并分別于3月14日、3月17日行兩次雙重血漿分子吸附+血漿置換術治療,病程中動態監測患者各項血生化指標。患者治療1周后癥狀逐漸改善,肝功能及凝血功能明顯好轉,于3月22日出院,院外繼續口服艾米替諾福韋片抗乙型肝炎病毒,以及護肝降酶、利膽退黃等藥物鞏固治療。

隨訪:出院1周后,患者癥狀明顯緩解,日常工作不受限,復查肝功能、凝血功能、HBV-DNA較前進一步好轉。出院3周后,患者肝功能、凝血功能基本恢復正常,鐵蛋白及乙型肝炎表面抗原明顯下降,HBV DNA 4.12×103U/mL,上腹部CT提示肝右后葉小點狀鈣化灶,肝實質密度欠均,膽囊壁稍毛糙;院外繼續抗乙型肝炎病毒、護肝、利膽退黃藥物鞏固治療。相關指標變化情況見表1、表2。

表1 肝功能相關指標變化情況

表2 相關檢查指標變化情況

討論乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是全球性公共衛生問題,據世界衛生組織估計,2019年約有2.96億人患有慢性HBV感染,每年約有82萬人死于HBV相關肝病[1]。隨著糖皮質激素在臨床的廣泛應用,糖皮質激素誘導HBV再激活時有發生,嚴重時可導致肝衰竭,已成為疾病治療過程中需要面臨的問題。2013年7月中華醫學會對HBV再激活進行了定義,對于HBsAg陽性的患者,若血清HBV-DNA由不可測變為可測或≥1 log10基線水平即可診斷HBV再激活[2]。故在使用糖皮質激素進行治療前,應常規檢測HBV感染的標志物,有利于評估和發現HBV再激活及所致肝損傷。

本例患者既往有乙型肝炎攜帶病史,因重癥肺炎使用糖皮質激素治療14 d,治療前查乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎核心抗體陽性,HBV DNA定量陰性,糖皮質激素治療結束1個月后發現肝功能異常,口服恩替卡韋效果不佳,因出現明顯乏力、納差、尿黃住院,復查肝功能惡化、HBV DNA定量明顯升高,病情已進展至肝衰竭前期。這說明糖皮質激素誘導HBV再激活導致的肝損傷,早期病情較隱匿,當患者出現不適癥狀就診時,可能已進展為重度肝損傷或肝衰竭,需要臨床各專科醫師高度重視。HBV再激活的危險因素包括:HBV DNA復制、乙型肝炎表面抗原陽性、乙型肝炎核心抗體陽性、HBV病毒突變等[3]。相關研究表明[4],核苷(酸)類藥物抗病毒藥可降低糖皮質激素誘導HBV再激活風險。因此,對于有HBV再激活危險因素的患者,在使用糖皮質激素前應及時采取預防措施。

肝衰竭前期是指患者肝功能急劇惡化,尚未達到肝衰竭診斷標準的一種疾病狀態[5],應加強對肝衰竭前期患者的識別和治療,預防發生肝衰竭。HBV相關肝衰竭前期是臨床最常見的類型,在HBV相關肝衰竭前期或早期應及時選擇快速強效的核苷(酸)類藥物治療[6],早期快速降低HBV-DNA載量可改善患者預后[7]。研究表明[8],若HBV DNA載量在2周內能下降2次方,可提高患者存活率。艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide,TMF)為我國首個原研口服抗HBV藥物,在丙酚替諾福韋的酰胺化基團上增加了一個甲基優化了結構,肝細胞靶向性較高,提高了藥物的血漿穩定性,能夠更好地發揮抗病毒作用[9]。相對于恩替卡韋和富馬酸替諾福韋,TMF在耐藥性及骨腎損害方面具有明顯優勢[10-12]。對于抗病毒治療應答不佳的經治患者,TMF同樣有很強的抗病毒作用[13]。TMF因上市較晚,目前僅被《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》推薦為慢性乙型肝炎患者的首選抗乙型肝炎病毒藥物之一[14],在肝硬化及肝衰竭患者中尚未被推薦,考慮與循證醫學證據不足有關。本例患者發現HBV再激活導致的肝衰竭前期后,HBV DNA載量達3.43×106U/mL,口服TMF及人工肝支持等對癥治療2周后,HBV DNA載量降至6.20×103U/mL,肝功能、凝血功能等指標明顯好轉,提示TMF能夠快速強效抗乙型肝炎病毒,對患者的病情逆轉和預后起到重要作用。

綜上所述,糖皮質激素誘導HBV再激活所致肝損傷需要各專科臨床醫師高度重視,在啟動糖皮質激素治療前及時評估HBV再激活相關危險因素,對預防肝衰竭發生具有重要意義。對于HBV再激活所致肝損傷或肝衰竭的治療,TMF可能會發揮良好的抗乙型肝炎病毒作用,但有待進一步深入研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。