山楂飲片的炮制研究進(jìn)展

陳羽嘉 周 潔

西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000

山楂為薔薇科植物山里紅CrataeguspinnatifidaBge.var.major N.E.Br.或山楂C.pinnatifidaBge.的干燥成熟果實(shí)[1]，性味酸、甘，微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，具有消食健胃，行氣散瘀的功效[2]，主治肉食積滯，胃脘脹滿，瀉痢腹痛，瘀血經(jīng)閉，產(chǎn)后瘀阻，心腹刺痛，胸痹心痛，疝氣疼痛等。現(xiàn)代研究[3]表明，山楂含有多種化學(xué)成分，如黃酮類、有機(jī)酸類、三萜類化合物等。藥理研究[4]發(fā)現(xiàn)，山楂能抗菌抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等，對(duì)心血管系統(tǒng)作用顯著，可以降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、促進(jìn)心肌收縮、降血壓等。Jie Wang等[5]循證研究證實(shí)了山楂提取物具有廣泛的心血管藥理作用。其次對(duì)心血管疾病的治療研究一直是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)。作為藥食兩用的山楂，是防治心血管系統(tǒng)疾病的理想藥物之一。因此近年來(lái)，關(guān)于山楂的研究頗多，其在臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用中也較為廣泛。但大多數(shù)的研究并未考慮到炮制與山楂化學(xué)成分或藥理作用相關(guān)的重要性，亦未見到較為系統(tǒng)地整理山楂的炮制歷史沿革及炮制工藝、炮制對(duì)山楂化學(xué)成分、藥理作用影響的綜述。故本文以“山楂”“炮制”“歷史沿革”“化學(xué)成分”“藥理作用”等組合為關(guān)鍵詞，通過(guò)查閱古代文獻(xiàn)典籍和藥智數(shù)據(jù)庫(kù)以及萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)、Geenmedical 等數(shù)據(jù)庫(kù)中近25年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)山楂的炮制歷史沿革以及山楂炮制方面的資料進(jìn)行綜合疏理，以期對(duì)山楂的進(jìn)一步深入開發(fā)研究提供參考。

1 山楂炮制歷史沿革及工藝

1.1 古代炮制方法 山楂始載于《新修本草》，名為“赤爪草”[6]，在《本草圖經(jīng)》中稱之為 “棠梂子”[7]。山楂的炮制起步較晚，首見于宋《瘡瘍經(jīng)驗(yàn)全書》，將山楂研碎，“炒，磨末去子”[8]。元代以后提出了“炒”和“蒸”的方法[9]。雖提出了炒法，并未明確炒制的程度。到了清朝，才對(duì)山楂炒制進(jìn)行了分類，如《傅青主女科》中使用散結(jié)定疼湯治療產(chǎn)后少腹疼，其中所用山楂為山楂炭[10]；《慈航集三元普濟(jì)方》中的健脾丸使用的是焦山楂[11]。同時(shí)清代對(duì)于山楂的炮制方法有所增加與創(chuàng)新。如《醫(yī)宗金鑒》首先提出酒炙[12]，清代周揚(yáng)俊在《溫?zé)崾钜摺诽岢鼋薣13]，《本經(jīng)逢原》提到“去核童便浸”，即為童便炮制[6]。歷代文獻(xiàn)典籍對(duì)山楂的炮制記載情況具體見表1。

表1 歷代文獻(xiàn)典籍對(duì)山楂的炮制記載情況表

1.2 現(xiàn)代炮制方法 通過(guò)查閱歷版《中國(guó)藥典》以及各地地方炮制規(guī)范記載情況，現(xiàn)如今山楂炮制方式主要有凈制山楂、炒山楂、焦山楂、山楂炭。其炮制各法的具體工藝如圖1至圖4所示。《中國(guó)藥典》1977 版就開始收錄山楂，記載的炮制方法有凈山楂、炒山楂、焦山楂，截至《中國(guó)藥典》2020版，炮制方法均相同。藥典和各地的中藥飲片炮制規(guī)范收錄的山楂炮制方法具體見表2。特殊輔料制法如姜汁制、童便浸、酒炙等在現(xiàn)代已應(yīng)用較少。除了較常見的炮制方式外，河南省中藥材炮制規(guī)范中還記載了蜜炙山楂、紅糖炙山楂、土炒山楂，是收錄最多炮制方式的地方炮制規(guī)范。炮制工藝方面，肖小春等[37]認(rèn)為炒山楂炒至顏色變深或微具有焦斑即可，以溫度170 ℃，加熱10 min為最佳炒制條件；黃玉瑤等[38]發(fā)現(xiàn)焦山楂用中火或武火炒至表面焦褐色，內(nèi)部黃褐色，最佳炮制溫度為180 ℃；孫云龍等[39]研究表明山楂炭用武火炒至表面焦黑色，內(nèi)部焦褐色為度，最佳炮制時(shí)間為15 min，最佳炮制溫度為220 ℃。但由于目前山楂的炮制工藝沒有權(quán)威性的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致其同樣的炮制方法中藥物的化學(xué)成分含量也有所不同，使得其具體臨床療效會(huì)出現(xiàn)差異[40]。

圖1 凈制工藝圖

圖2 炒山楂炮制工藝圖

圖3 焦山楂炮制工藝圖

圖4 山楂炭炮制工藝圖

表2 歷版《中國(guó)藥典》各地的中藥飲片炮制規(guī)范收錄的山楂炮制方法統(tǒng)計(jì)表

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，越來(lái)越多的新型炮制技術(shù)亦運(yùn)用于山楂中。例如微波炮制技術(shù)，微波技術(shù)可以使藥物受熱均勻，和傳統(tǒng)方法相比能夠更好控制加熱火候以及時(shí)間，且微波還可以滅菌防止發(fā)霉[41-43]。由此方法炮制出來(lái)的焦山楂被證明性狀符合要求，同時(shí)成品質(zhì)量穩(wěn)定[44]。也有學(xué)者提出用烘法代替炒法，同樣也被證實(shí)是一種控制火候，提升效率的方法。另外還有油浴法可以控制山楂的炮制溫度[37]。

1.3 古代、近代炮制工藝變化 綜上所述可以得知，古代的山楂炮制方法較為單一，主要以炒、蒸兩法為主，其具體炮制工藝不規(guī)范。直到現(xiàn)代才明確了炮制工藝的流程，設(shè)計(jì)出了眾多化學(xué)成分的最佳提取工藝。如張光輝、孟慶華[74]設(shè)計(jì)出了多糖的最佳提取工藝，以生山楂為底物，得出液固比52.3∶1、超聲時(shí)間1.62 h、提取溫度 81.1 ℃ 時(shí)，多糖提取率為7.79%，為最佳炮制工藝。同時(shí)在此條件下各炮制品的多糖含量：生山楂>炒山楂>焦山楂>山楂炭。各種新型炮制技術(shù)的運(yùn)用也使得炮制變得越來(lái)越規(guī)范化。但隨著時(shí)間的流逝，清朝的一些山楂炮制方法也未被傳承下來(lái)。古代、近代炮制工藝對(duì)比如圖5所示。

圖5 古代、近代炮制工藝對(duì)比圖

2 炮制對(duì)山楂的影響

2.1 對(duì)山楂化學(xué)成分的影響

2.1.1 對(duì)有機(jī)酸的影響 蔡琳等[75]測(cè)定了不同炮制的山楂品中有機(jī)酸的含量及 pH 值，發(fā)現(xiàn)山楂在炒黃、炒焦、炒炭后有機(jī)酸含量逐漸降低，隨之 pH 值變大，即酸性變小，多位學(xué)者研究出的結(jié)果與此相似。如張慧等[76]利用電位滴定法測(cè)定出總有機(jī)酸含量生山楂為6.95%～7.04%，炒山楂為7.01%～7.17%，焦山楂為 5.27%～5.31%，山楂炭為3.16%～3.24%。但亦有持不同意見的，有學(xué)者對(duì)于不同炮制品山楂中的多種有機(jī)酸的含量進(jìn)行了測(cè)定比較，發(fā)現(xiàn)炒焦后水溶性枸櫞酸的消耗率約為 40%左右，蘋果酸的消耗率約為 30%，而脂溶性三萜酸熊果酸和齊墩果酸的含量在炮制前后基本上無(wú)變化[77]。而蔣昊[78]通過(guò)HPLC測(cè)定出琥珀酸含量隨著溫度的升高先下降后升高，即炒山楂<生山楂<焦山楂<山楂炭。原兒茶酸的含量先升高后下降，即生山楂<山楂炭<焦山楂<炒山楂，與有機(jī)酸的總體變化趨勢(shì)不同，具體機(jī)制有待研究。

2.1.2 對(duì)黃酮類成分的影響 金絲桃苷屬于黃酮類物質(zhì)，張洪坤等[79]就不同炮制品山楂中金絲桃苷的含量進(jìn)行測(cè)定。炒山楂、焦山楂、山楂炭中測(cè)得的金絲桃苷含量分別為 0.011%、0.006%、0.003%，即山楂在炮制過(guò)程中總黃酮的隨著時(shí)間的增加而呈明顯下降趨勢(shì)。毛淑杰等[80]得出焦山楂與山楂炭中總黃酮類成分分別保留為41.9%和 25.8%。炒山楂總黃酮成分保留約80%。王紫馨等人利用HPLC特征圖譜研究出的結(jié)果與上述一致[81]。

2.1.3 對(duì)脂類物質(zhì)的影響 山楂炮制后對(duì)磷脂的含量亦有較大影響，用薄層掃描法和鋁藍(lán)比色法來(lái)對(duì)磷脂含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明山楂炭的磷脂含量下降最多[9]，其中溶血磷脂酰膽堿和磷脂酸的含量有所增加，而其他磷脂組分則有所降低，可能與磷脂酰膽堿受熱易氧化為溶血磷脂酰膽堿、同時(shí)高溫易使部分磷脂成分生成磷脂酸有關(guān)[82]。

2.1.4 對(duì)5-羥甲基糠醛的影響 5-羥甲基糠醛(5-HMF)的產(chǎn)生主要是中藥炮制過(guò)程導(dǎo)致的，其含量可以反應(yīng)中藥的熱炮制程度。山楂炮制時(shí)產(chǎn)生的5-羥甲基糠醛具有抗氧化作用。劉暢等[83]對(duì)此做了研究，得出炒山楂、焦山楂、山楂炭中5-HMF 的含量分別為1.10 μg/kg、1.59 μg/kg、4.41 μg/kg。炮制過(guò)程中溫度越高，產(chǎn)生5-HMF含量也越高。同時(shí)他們測(cè)定了氨基酸的含量，發(fā)現(xiàn)氨基酸的含量隨著炮制熱加工程度的升高而顯著降低，氨基酸含量降低可能是與熱加工過(guò)程發(fā)生了美拉德反應(yīng)相關(guān)。美拉德反應(yīng)是生成5-HMF的主要途徑。

2.2 對(duì)山楂藥理作用的影響

2.2.1 對(duì)消化系統(tǒng)的作用 山楂的有機(jī)酸具有促進(jìn)胃酸分泌的作用，可用于消食。不同的炮制品對(duì)于消化系統(tǒng)治療食積的效果也因有機(jī)酸含量的變化而有所差異。炒山楂酸味減弱，能緩和對(duì)胃的刺激，善于消食；焦山楂酸味減弱，且增加了苦味，長(zhǎng)于消食止瀉；山楂炭止血止瀉。南云生等[84]報(bào)道了山楂生品和炒品能夠增強(qiáng)胃腸動(dòng)力。同時(shí)陳青蓮等[85]比較了不同溫度下山楂炮制品對(duì)于消食作用的影響，生山楂作用最強(qiáng)，而240 ℃以上烘制品則不具有胃腸推進(jìn)功能。但也有不同看法的，聶春霞等[86]利用1H-NMR代謝組學(xué)對(duì)該方面進(jìn)行研究分析，將小鼠分為空白組、模型組、凈山楂組、炒山楂組和焦山楂組，結(jié)果證明焦山楂組可以顯著改善食積引起的腸推進(jìn)障礙，炒山楂次之，凈山楂最弱；食積大鼠模型促消化實(shí)驗(yàn)檢測(cè)胃蛋白酶的分泌，研究結(jié)果表明調(diào)節(jié)腸道激素作用強(qiáng)度為焦山楂>炒山楂>生山楂。有機(jī)酸含量過(guò)高會(huì)導(dǎo)致胃腸道受刺激，而含量過(guò)低還會(huì)使患者產(chǎn)生嘔吐，胸悶等現(xiàn)象[87]，故認(rèn)為有機(jī)酸含量適宜的山楂炮制品對(duì)于胃腸道疾病的治療效果最好。劉天琪等[88]用固相微萃取技術(shù)來(lái)對(duì)山楂炮制品的揮發(fā)性成分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)生山楂檸檬烯含量最高，炒山楂次之，焦山楂最低。檸檬烯雖有消食作用，但亦有刺激性，所以他們認(rèn)為，臨床用于消食作用的炮制品多為炒山楂。

2.2.2 對(duì)高脂血癥的影響 山楂及其炮制品均有降血脂的作用。其中總黃酮可以降血脂；熊果酸是山楂三萜物質(zhì)的主要成分，同樣具有抗氧化和降血脂作用[89]。王繼剛[90]的研究報(bào)道高脂血癥時(shí)，通常采用生山楂或者是炒山楂治療，患者的臨床癥狀有顯著的改善。

炒山楂降脂效果較明顯，而焦山楂降脂效果則不如前兩者。臨床上多使用炒山楂來(lái)降血脂。原因在于高脂血癥患者需要長(zhǎng)期服藥，而生山楂的有機(jī)酸含量較高，易刺激胃腸，炒山楂有機(jī)酸含量少且降血脂效果較好。同時(shí)，山楂經(jīng)過(guò)炒制后其有效成分易于煎出[91]。呂暢[92]研究表明，山楂不同炮制品對(duì)抗肥胖均具有一定的作用，炒山楂、焦山楂、山楂炭可以顯著降低大鼠體內(nèi)脂肪堆積，炒山楂和焦山楂可以降低肝臟脾臟指數(shù)，焦山楂和山楂炭可以顯著地降低大鼠血清中 TG、TC 及 LDL-C的含量。綜合各指標(biāo)發(fā)現(xiàn)其降脂效果為焦山楂>炒山楂>山楂炭>生山楂。也有研究表明焦山楂對(duì)胰脂肪酶的抑制率均顯著高于其他各組，表明其對(duì)于肥胖的發(fā)生有較好的預(yù)防作用。但是此研究結(jié)果和前面的研究結(jié)果有相矛盾之處，故后續(xù)可以深入研究焦山楂的降脂作用。

2.2.3 對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)的影響 原發(fā)性痛經(jīng)也被稱為功能性痛經(jīng)，是很多見的一種婦科疾病，中醫(yī)稱其為“經(jīng)行腹痛”。中醫(yī)辨證有氣滯血瘀證、陽(yáng)虛寒凝證、痰濕淤阻證。病因主要是由于血、痰瘀滯引起。山楂則有行氣化瘀、化濁降脂的作用。研究[93]報(bào)道山楂的不同炮制方法對(duì)于治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)經(jīng)炒制后山楂對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)的治療效果沒有下降反而上升，但是臨床上又常用生山楂，兩者情況相矛盾。目前對(duì)于山楂炮制品治療痛經(jīng)的研究?jī)H此一個(gè)，未來(lái)對(duì)于這項(xiàng)工作的研究還有很大的發(fā)展空間。

2.2.4 抗氧化活性的影響 機(jī)體細(xì)胞抗氧化損傷能夠預(yù)防諸多疾病。朱春贅等[94]采用FRAP法進(jìn)行不同炮制方法的山楂提取物的抗氧化活性測(cè)定，即是對(duì)自由基的清除率，測(cè)出其抗氧化活性大小依次為生山楂>炒山楂>山楂炭>焦山楂。

黃酮和有機(jī)酸等均是抗氧化物質(zhì)，炮制火候及程度越大會(huì)導(dǎo)致這些物質(zhì)的降低，進(jìn)而導(dǎo)致抗氧化活性的降低。山楂炭的熱加工程度最高，其抗氧化活性卻大于焦山楂。學(xué)者認(rèn)為這可能是由于熱加工產(chǎn)生的如美拉德反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生了新物質(zhì)所致[83]。山楂的主要藥理作用及臨床用途如圖6所示。

圖6 山楂的主要藥理作用及臨床用途圖

3 結(jié)論與展望

山楂炮制歷史較長(zhǎng)，從宋朝開始至今，最主要的炮制方法為炒制、焦制、炭制。清朝出現(xiàn)了較為多樣的炮制方法，但幾乎都沒有流傳下來(lái)廣泛應(yīng)用。現(xiàn)代主要的炮制成品為炒山楂、焦山楂、山楂炭。山楂經(jīng)過(guò)炮制后其有效成分會(huì)發(fā)生不同的變化，這可能與其炮制的溫度與時(shí)間密切相關(guān)。由于內(nèi)部有效成分發(fā)生改變，從而使得不同炮制品的藥理作用側(cè)重點(diǎn)也有所不同。但有關(guān)山楂炮制的文獻(xiàn)研究尚不深入，且關(guān)于山楂炮制的文獻(xiàn)研究單一。藥理作用方面則主要集中在心血管疾病方面，其余研究較少。有些研究結(jié)果間或研究結(jié)果與實(shí)際臨床應(yīng)用方面相矛盾，多方面的認(rèn)知都還沒有明確的研究機(jī)制。這可能與實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的檢測(cè)指標(biāo)、檢測(cè)方法較為單一，沒有將多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合考慮有關(guān)。另外，山楂雖為藥食兩用的藥材，但仍有副作用，包括頭暈、頭痛、心悸、胃痛等。而山楂炮制后是否能夠降低副作用這一方面的研究亦是微乎其微。因此，在今后的研究中，應(yīng)加大加深對(duì)山楂炮制廣度、深度的研究層面，從而為山楂炮制工藝的發(fā)展、臨床炮制品的正確選用提供參考指導(dǎo)。