針灸治療良性甲狀腺結節有效性及安全性的系統評價

李 容 茍春雁 王毅剛 徐鈺棋 林小丁

1.成都中醫藥大學針灸推拿學院，四川 成都 610075；2.國家中醫藥管理局全國名中醫王毅剛傳承工作室，重慶 400021；3.重慶市中醫院，重慶 400021

良性甲狀腺結節(nodular goiter，NG)又稱“結節性甲狀腺腫”，是一種常見的內分泌疾病，由甲狀腺細胞局部異常生長引起的結構改變性病變[1]。流行病學顯示：約5%的人可于體表觸摸到甲狀腺結節，約在50%～60%健康人中可檢測出甲狀腺結節[2]。近年來其患病率和癌變率都有所上升，其惡性的風險為4%～6.5%[3]。目前甲狀腺結節的發病機制較為復雜，尚未統一定論。大多數研究者認為，本病可能與遺傳因素、碘狀態、電離輻射、生活方式、環境污染、高雌激素水平、高胰島素分泌等因素密切相關[4]。

目前良性甲狀腺結節的西醫治療方式主要采用甲狀腺激素抑制、經皮乙醇注射治療、熱消融、放射性碘治療或手術切除等；對于無癥狀的良性結節(<4 cm)，常采取觀察隨訪的方法；對于癌癥診斷及有臨床癥狀的甲狀腺結節，采用手術治療[5]；但常因不良反應大、手術治療并發癥等弊端，而均存在應用局限[6]。

針灸作為傳統中醫非藥物療法的一種，近年來，關于針灸用于良性甲狀腺結節的研究日益增多，并以療效確切，副作用小等優勢逐漸得到重視[7-10]。但已發表的RCT大多為單中心、小樣本研究，研究質量參差不齊，缺乏一定的說服力。因此本研究全面收集目前已經公開發表的中、英文文獻，系統評價針灸治療良性甲狀腺結節的有效性及安全性，以期為臨床決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 文獻來源 通過計算機檢索中國知網期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據知識服務平臺數據庫(Wanfang)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、美國醫學在線(PubMed)數據庫、Embase 數據庫、科學引文索引文摘(Web of Science)數據庫、國際循證醫學圖書館(The Cochrane Library)等數據庫，檢索時間從數據庫建庫至2022年5月。

1.1.2 文獻檢索 對檢索詞進行主題詞聯合自由詞檢索。中文檢索詞：針刺、針灸、電針、溫針、毫針、耳針、腹針、埋線、埋針、浮針、體針、良性甲狀腺結節、甲狀腺結節、結節性甲狀腺腫，隨機對照試驗。英文檢索詞：acupuncture、moxibustion、electroacupuncture、warm acupuncture、hand acupuncture、auricular needle、ear-acupuncture、acupoint catgut embedding、benign thyroid nodules、Nodular Goiter、Goiters，Nodular、RCT。此外，追溯參考文獻獲得相關補充文獻。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 ①研究對象：受試者符合良性甲狀腺結節、結節性甲狀腺腫的臨床診斷標準，并經甲狀腺超聲確診。西醫診斷標準：參照美國甲狀腺協會發布《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》[4]。不限性別、年齡、地域、種族以及疾病進程。②研究類型：已經公開發表的臨床隨機對照試驗，不限國籍、語言種類。③干預措施：治療組為單純針灸(單純針刺或者針灸綜合療法)或者針灸聯合常規藥物治療，對照組包括空白對照、常規藥物治療。④結局指標：主要結局指標為臨床總有效率；次要結局指標包括甲狀腺結節直徑、甲狀腺結節體積、甲狀腺功能指標、中醫證候評分及安全性評價。

1.2.2 排除標準 ①未公開發表的文獻以及醫學研究；②重復報道的文獻；③數據不完全或無法獲取全文的文獻，聯系原作者仍無法獲得者；④對照組包含針灸療法的文獻；⑤非RCT類的研究文獻，如文獻綜述、細胞或動物類基礎研究、個案報道等。

1.3 文獻篩選及數據提取 由2名評價員按照流程獨立進行文獻篩選、數據提取，然后交叉核對。若出現意見分歧，則先相互討論，若不能達成一致則請由導師作為第三方評價員協助裁決。資料提取采用統一的資料提取表，提取內容包括：①納入研究的基本信息：第一作者、發表時間、各干預組樣本量、年齡、性別、病程、干預措施、頻次和療程；②偏倚風險評價的相關因素：隨機方法的產生、分配隱藏、盲法及隨訪情況；③結局指標：臨床總有效率、甲狀腺結節直徑、甲狀腺結節體積、甲狀腺功能指標、中醫證候積分及安全性評價。

1.4 偏倚風險評價 本研究采用Cochrane Handbook 5.3指南提供的risk of bias工具獨立進行質量評價，若意見分歧則相互討論以達成一致意見，若不能達成一致意見則請第三方評價員協助裁決。主要內容包括：①隨機方法的應用；②分配方案的隱藏；③盲法實施(受試者及研究人員的盲法的實施、結局評價者的盲法的實施)；④結果數據的完整性；⑤選擇性結局報告；⑥其他偏倚。由2名研究者對立進行風險評價，風險等級根據每個條目具體情況評定為“low risk”“high risk”“unclear risk”。若出現分歧，請導師作為第三方評價員進行評判。

1.5 異質性分析 如果納入研究存在明顯的臨床異質性，則需要根據臨床異質性決定亞組分析方案，若無明顯臨床異質性，采用χ2檢驗進行異質性檢驗(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若I2≤50%，則說明異質性低，采用固定效應模型進行合并分析；若I2>50%，表示各研究間存在較高異質性，通過亞組分析及敏感性分析尋找異質性來源；若無法發現，則采用隨機效應模型進行合并分析或只進行描述性分析。

1.6 統計學分析 采用RevMan 5.3軟件及Stata 14軟件進行Meta分析。二分類變量資料采用相對危險度(RR)進行分析，連續性變量資料采用均數差(mean difference，MD)或標準化均數差(standardized mean difference，SMD)進行分析，同時計算其合并效應量及其95%可信區間(confidenceinterval，CI)。并結合I2值定量判斷統計學異質性的大小，若I2≥50%則統計學異質性較大，則采用隨機效應模型進行合并分析或只行描述性分析。當納入研究≥10篇時，采用繪制倒漏斗圖來評估潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻265篇，嚴格按照納排標準剔除235篇文獻。最終剩下30篇；通過全文閱讀后，納入標準與研究目的不符的16篇文獻被剔除。最終共納入文獻14篇中文文獻[11-24]。文獻篩選流程及結果如圖1所示。

2.2 納入文獻的基本特征 納入14篇RCT文獻的發表時間為2015年至2022年，其中3篇為學位論文，11篇為學術期刊論文。研究對象共計1239例。其中試驗組620例，對照組619例。14篇文獻試驗組和對照組在性別、年齡、病程等基線資料的比較上，差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。14篇文獻干預措施均以針灸為主，其中有6篇以單純針刺為干預措施，1篇采用腹針，1篇采用火針，其余7篇采用針刺聯合其他療法。結局指標：所有研究均報道了臨床總有效率，有10項研究報告了甲狀腺結節直徑，有5項研究報告了甲狀腺結節體積，有6項研究報告了中醫證候積分，其中有1項分別報告了各癥狀的具體積分變化情況，有7項研究報告了甲狀腺功能指標，有8項研究報告了安全性評價。文獻基本特征見表1。

表1 針灸治療良性甲狀腺結節納入文獻基本特征表

2.3 文獻質量評價 根據 Cochrane Handbook 5.3提供的偏倚風險評價工具進行評價[25]。①隨機序列的產生方法：10項研究[12-15，18，20-24]采用隨機數字表法，1項研究[11]采用計算機隨機法，2項研究[16-17]僅提及“隨機”而未具體說明隨機方法，1項研究[19]采用等分進行分組；②分配隱藏：有2項研究[12-13]采用信封法隨機化分組方案隱藏，故評估為低風險，其余研究均未提及分配隱藏，故評估為風險不確定；③對受試者及研究者施盲：所有研究均未提及；④對結局評價者施盲：所有研究均未提及；⑤不完全性結局數據：3項研究[11，13，16]提及剔除及脫落例數，均未采用意向性分析。其中，2項研究[11，16]報告了剔除及脫落例數，但未提及原因，1項研究[13]詳細報告了剔除及脫落原因，其余研究未提及；⑥選擇性報告：有1項研究[17]結果中未報道方法部分預先計劃的結節體積和甲狀腺功能指標，故評估為高風險，其余研究未提及；⑦其他偏倚：無。偏倚風險評估結果如圖2和圖3所示。

圖2 針灸治療良性甲狀腺結節納入研究的偏倚風險評估圖

圖3 針灸治療良性甲狀腺結節納入研究的偏倚風險匯總圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 共14篇研究[11-24]報告了臨床總有效率。異質性檢驗：I2=86%，隨機效應模型結果顯示：針灸療法治療良性甲狀腺結節臨床有效率優于其他療法 (RR=1.42，95% CI[1.18，1.70]，P=0.0002)，差異具有統計學意義。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結果仍然是穩定。如圖4所示。

圖4 針灸治療甲狀腺結節的臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 甲狀腺結節直徑 10篇研究[11，13，15-16，18-20，22-24]報告了治療前后甲狀腺結節直徑變化情況，運用連續性變量分析，P<0.00001，I2=79%，差異具有統計學意義，表明針灸治療前后，能縮小甲狀腺結節直徑。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結果仍然是穩定。但由于納入研究異質性較大，我們根據干預措施類型對10篇研究進行亞組分析，其中針灸對比藥物組有3篇[16，23-24]、針灸聯合藥物對比藥物組有6篇[13，15，18-20，22]、針灸對比空白對照組1篇[11]。針灸單獨或聯合藥物治療與藥物治療相比，在縮小甲狀腺結節直徑方面有明顯優勢，差異具有統計學意義。如圖5所示。

圖5 針灸治療甲狀腺結節的結節直徑的Meta分析森林圖

2.4.3 甲狀腺結節體積 共5篇研究[14-15，18-19，21]報告了治療前后甲狀腺結節體積變化。異質性檢驗：I2=52%，存在一定的異質性，采用隨機效應模型進行分析，Meta 分析結果顯示：與其他療法相比，針灸療法可明顯縮小甲狀腺結節體積[MD=-0.18，95% CI(-0.35，-0.01)，P=0.03]。差異有統計學意義。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結果仍然是穩定。詳見表2。

表2 針灸治療良性甲狀腺結節患者的 Meta 分析結果表

2.4.4 甲狀腺功能指標 共7篇研究[13-16，20-22]報告了甲狀腺功能指標變化情況。

2.4.4.1 游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[SMD=-0.14，95%CI(-0.31，0.04)，P=0.13>0.05]，針灸組在調節游離三碘甲狀腺原氨酸方面，與非針灸組相比無明顯優勢。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結果仍然是穩定。詳見表2。

2.4.4.2 游離甲狀腺素(FT4) 固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組差異無統計學意義[SMD=-0.03，95%CI(-0.21，0.14)，P=0.72]，針灸組在調節游離甲狀腺素方面，與非針灸組相比無明顯優勢。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結果仍然是穩定。詳見表2。

2.4.4.3 促甲狀腺激素(TSH) 根據異質性檢驗：I2=84%，采用隨機效應模型分析，Meta分析結果顯示：兩組差異無統計學[SMD=-0.08，95%CI(-0.53，0.38)，P=0.74]，表明針灸組在調節促甲狀腺激素方面，與非針灸組相比無明顯優勢。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結果仍然是穩定。詳見表2。

2.4.5 中醫證候積分 共5項研究[13-16，24]報告了治療前后中醫證候積分，根據異質性檢驗顯示：I2=86%，各研究間異質性較高，采用隨機效應模型進行分析，[SMD=-1.33，95%CI (-1.96，-0.70)，P<0.0001]，差異具有統計學意義。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結果仍然是穩定。詳見表2。

2.4.6 安全性評價 共8篇研究[11-15，19，21-22]在治療后進行了安全性評價，共810例患者，試驗組405例，對照組405例。試驗組在治療前后均無不良反應出現。兩組在治療前后血常規、肝腎功及電解質等指標檢測未見異常。其余6篇研究均未報道不良反應情況。

2.4.7 GRADE證據分級 結局指標的 GRADE 證據質量分級詳見表3。

表3 針灸治療良性甲狀腺結節患者的GRADE證據分級表

2.5 發表偏倚 對于納入文獻≥10的結局指標，可通過漏斗圖校驗發表偏倚。本研究對臨床總有效率與甲狀腺結節直徑2項結局指標繪制漏斗圖。對于甲狀腺結節直徑變化，Begg’s test 結果顯示Pr>︱z︱=0.592，Egger’s test 結果顯示P>︱t︱=0.386，提示存在發表偏倚的可能性較小；對于針灸治療后臨床總有效率，Begg’s test 結果顯示Pr>︱z︱=0.324，Egger’s test 結果顯示P>︱t︱=0.363，提示存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

本研究對納入的14篇針刺治療良性甲狀腺結節的RCT文獻進行系統評價，結果顯示針灸可顯著縮小患者甲狀腺結節直徑、體積，尤其是在提高臨床總有效率上具有較好的療效，證據質量被評為“中等”。另外針灸對改善中醫證候積分具有優勢。針灸與其他治療方案相比，對甲狀腺功能指標改善不明顯。納入的14個研究中，有8項研究進行了安全性評價，均無與針灸相關的不良反應。本研究納入研究中大多數RCT選取甲狀腺結節處的阿是穴進行圍刺。圍刺法是通過各經脈、絡脈、孫絡、浮絡和皮部之間相互的聯系，從而達到祛邪、活血、行氣、散淤的功效[21]。

中醫學并無甲狀腺結節病名，根據其臨床表現，可將其歸屬于“癭瘤”“癭病”的范疇。《嚴氏濟生方》中記載：“人之氣血，循環一身，常欲無滯留之患，調嚴氏濟生方攝失宜，氣凝血滯，為癭為瘤?！盵26]嚴用和認為本病病因常因痰濕、氣滯、瘀血搏結壅滯于頸前部所致[27]。本病的發生亦與個人體質、情志、飲食、情志及地域等密切相關。當以“軟堅散結”為治療大法。孫思邈在《備急千金要方》中描述“凡病皆由血氣瘀滯不得宣通，針以開導之”，表明針灸常用于治療本病。西醫學對于甲狀腺結節的發病機制尚無統一定論，因治療手段有限且不良反應多等弊端，臨床應用受到限制。然而隨著病情的進展，結節進一步增大，癌變的風險也進一步升高。

既往中藥治療甲狀腺的Meta分析表明中藥內服治療甲狀腺結節有效，而內外治法聯合比單用內治法效果更優[28]。針灸療法因其操作簡單、療效顯著、副作用少等優勢，近年來，被已廣泛應用于甲狀腺結節的治療。針灸療法直接作用于患處，能夠改善局部微循環，促進腫塊的消散，減少癌變的風險。現代研究表明，針灸可從中樞調節和局部調節兩個方面促進甲狀腺結節的消散。針刺使甲狀腺局部溫度升高，促進局部血液循環，改善血流動力學，加速甲狀腺組織的新陳代謝[29-31]。針灸刺激可轉化成生物電活動，到達下丘腦，興奮大腦皮層，調節中樞系統，使下丘腦 - 垂體 - 甲狀腺軸功能得到正向調節，促進甲狀腺激素水平恢復正常[32]。針刺腫塊局部，使皮膚化學感受器接收針刺刺激，調節大腦皮層功能，從而抑制病理性興奮灶，促進瘤體、腫塊、結節的軟化、萎縮[33]。

本研究存在以下不足：①方法學質量較低，部分研究未描述隨機化方法的產生和隨機分配方案的隱藏，可能存在一定偏倚；②部分結局指標存在一定的異質性，可能與試驗組干預措施、頻率、療程的不統一以及納入人群基本信息的差異有關；③納入文獻刺激強度、刺激手法、針灸器具各異，因樣本量較小，無法對具體的針灸療法進行薈萃分析；④所有隨機對照試驗文獻均未提及隨訪情況，無法判斷其遠期效果；⑤缺乏多中心、大樣本隨機對照試驗文獻；部分研究的樣本量較小，使結果的精確性降低，難以排除假陽性及假陰性的存在可能性；⑥均為中文文獻，研究結果推廣到其他人群時適用性降低，外推性差。在今后的研究中，需要更多的大樣本、多中心、設計更嚴謹的RCT，做好遠期療效隨訪和不良反應觀察，以期提供更高質量的循證醫學證據。