基于目絡-神經血管單元相關性探討從絡論治糖尿病黃斑水腫

接傳紅，李媛媛

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病患者常見的眼部并發癥，也是糖尿病患者視力喪失的主要原因，其發病機制尚未完全闡明[1-2]。研究[3-5]發現，DME不僅是微血管疾病，也是神經退行性疾病，視網膜神經血管單元（neurovascular unit，NVU）是視網膜中神經元、神經膠質細胞、血管細胞功能耦合而成的復合體，其功能障礙在DME的發生、發展中發揮著重要作用。DME的治療方法多樣，包括抗血管內皮生長因子、糖皮質激素、激光以及手術，但尚缺乏更為統一、規范、有效的療法[6]。視網膜NVU通過細胞間連接、信號傳導、營養代謝活動等調節血流、維持血-視網膜屏障以保證視網膜代謝需求和發揮正常功能，與傳統中醫絡脈滲灌氣血濡養臟腑組織、溝通聯絡臟腑組織官竅、溢奇邪、感應傳導信息、調節功能活動等作用具有較強的相關性。近年來，中醫藥在DME的治療中發揮了獨特優勢，在一定程度上能延緩疾病發展、輔助消退黃斑水腫、降低黃斑水腫復發率、提高視覺質量[7-9]。故本文擬基于目絡-NVU相關性，探討從絡論治DME，以期從中醫角度為DME的病機認識以及治療提供新思路。

1 NVU與DME

視網膜NVU是由神經元（視網膜神經節細胞、無長突細胞、水平細胞）、神經膠質細胞（星形膠質細胞、Müller細胞、小膠質細胞等）、視網膜血管內皮細胞、周細胞以及細胞外基質等功能耦合而成的復合體[10]。神經元在視網膜中的作用是接收光信號并將其轉化為神經信號，并將這些神經信號傳遞到大腦中進行處理和解釋從而形成視覺[11]。視網膜血管為視網膜提供氧氣和營養物質，并將二氧化碳以及代謝產物帶離視網膜，通過動態調節血流量滿足視網膜的代謝需求[12]。神經膠質細胞支持和保護神經元，與神經元廣泛連接，參與代謝、維持視網膜微環境穩態[13]。以上各類細胞功能耦合共同構成視網膜NVU，緊密連接形成血-視網膜內屏障，維持視網膜穩態以及正常功能[14]。DME可發生在糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的中后時期，是糖尿病患者視力嚴重下降的主要原因。DR階段Müller細胞活化，反應性持續性增生，谷氨酸清除障礙，堆積到一定濃度，導致谷氨酸興奮性毒性，對神經造成不可逆的損傷[15]。DME早期Müller細胞引流水液功能障礙，液體積聚在細胞內，形成細胞腫脹的早期組織病理改變[16]。長期高血糖導致視網膜血管自動調節喪失，內層視網膜缺氧，小動、靜脈擴張，毛細血管靜水壓升高，造成視網膜組織水腫[17]。視網膜NVU細胞耦合功能失調，引起炎癥、氧化應激，膠質細胞分泌多種生長因子、炎癥因子，繼而造成閉鎖小帶蛋白1（zonula occludens-1，ZO-1）和閉鎖蛋白（occludin）緊密連接蛋白破壞、基底膜增厚、周細胞丟失、內皮細胞損害等一系列病變，血-視網膜屏障隨之出現破壞，血管通透性增加，血管滲漏，中央視網膜硬性滲出物沉積而形成DME典型的特征性病理表現[18]。糖尿病患者長期處于高血糖狀態下，視網膜NVU結構受損，功能發生異常改變，Müller細胞反應性增生、功能障礙，損傷神經元；Müller細胞水通道蛋白調控異常，導致水調節障礙引發細胞腫脹、視網膜內液體排出減少；缺氧條件下，Müller細胞、小膠質細胞等發生氧化應激，介導促炎因子以及生長因子增加，導致神經元凋亡以及血管損傷，加重視網膜NVU的損傷、血-視網膜屏障破壞，血管損傷血漿溶質滲漏積聚在視網膜層間，引發視網膜以及黃斑水腫[16,18-20]。

綜上，視網膜NVU異常引起的神經血管功能及結構的損傷共同參與了DME的形成，視網膜NVU的進行性破壞可能為DME發生發展的關鍵。

2 從絡論治DME的機理分析

絡脈是經絡系統的主要組成部分，其細密繁多、錯綜網絡遍布全身，與經脈共同起到運輸滲灌氣血于全身、溝通聯絡臟腑形體官竅、感應傳導信息、調節功能活動等作用。《黃帝內經·靈樞·脈度》[21]載：“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫”。《黃帝內經·靈樞·邪氣臟腑病形》[21]曰：“十二經脈，三百六十五絡，其血氣皆上于面而走空竅，其精陽氣上走于目而為睛。”絡脈從經脈支橫別出布散于臟腑官竅，其中聚于目者為目絡?！杜R證指南醫案》[22]載：“陰絡即臟腑隸下之絡”。張景岳[23]曰：“以絡脈為言，則又有大絡、孫絡，在內、在外之別，深而在內者，是為陰絡……淺而在外者，是為陽絡?！苯j脈包括大絡、孫絡、浮絡，從經脈分出后，逐層細分網絡全身，行于體表為陽絡，布于臟腑組織是陰絡。目絡是布散于眼目的絡脈系統。視衣是眼目位于深層的組織，屬于目絡在里之陰絡，有別于白睛在表之陽絡。因本文主要論述布散于視衣之陰絡，為免論述之繁雜，故暫將布于視衣之陰絡統稱為目絡，暫不作陰陽之分。

視網膜NVU無論從結構還是功能上皆與目絡密切相關，故視網膜NVU病變可從目絡病變來認識，DME可從絡論治。因此認為，目絡是DME的病位，絡病是其核心病機，絡氣郁滯、絡血瘀滯、絡脈絀急、痰瘀互結、毒損目絡、絡虛不榮是其主要病機。

2.1 視網膜NVU與目絡相關

視網膜NVU與目絡有很強的相關性，主要體現在結構、生理功能以及病理改變上。首先在結構方面，目絡遍布整個眼目，在視衣逐級細分為大絡、橫絡、絲絡、系絡、纏絡、孫絡等，其相互纏繞網絡布散于視衣。視網膜中央動脈是供應視網膜內層的主要血管，其穿過軟腦膜進入視神經中央，在此處視網膜中央靜脈以及神經纖維與之伴行，共同穿過篩板后進入眼球，在視神經乳頭表層，分成上、下兩支，行走一段距離后又各分成鼻側支和顳側支，向視網膜周邊走行，繼而分為供應視網膜鼻上、鼻下、顳上和顳下象限的小分支。其中顳側動脈分支又分為黃斑上、下小動脈，視網膜靜脈與同名動脈伴行，在黃斑區形成毛細血管網，貫穿視網膜內層。視神經與視網膜中央動靜脈、毛細血管等有伴行有吻合。視神經從分支到末梢亦形成神經網絡，神經、血管周圍又存在支撐和供養的神經膠質細胞，神經、血管以及神經膠質細胞等復雜的多細胞單元網絡全身，其中位于視網膜的形成了視網膜NVU。因此，兩者在結構上是相似的，絡脈系統以及視網膜NVU各組分兩者都是逐級細分的，孫絡之間有纏絆形成循環回路，毛細血管有血管絆與神經元以及神經膠質細胞形成神經血管網絡。

在生理功能上，絡脈作為經絡系統的主要組成部分，主要具有滲灌氣、血、津液濡養全身、溝通臟腑形體官竅、感應傳導信息、調節功能活動、溢奇邪排出代謝產物等生理功能，主要通過營衛氣化來實現，目絡則基于上述生理功能以維持視衣內環境穩態，保證視衣發揮其正常功能活動。病理情況下，目絡功能障礙則濡養代謝等功能失職，視衣內環境穩態失衡，繼而引起目絡的器質性損傷。視網膜要完成光電轉化發揮正常的視物功能，需要視網膜NVU神經血管耦合調節神經血流，完成一系列的化學、光電反應，以保證視網膜神經元能量供應、代謝需求以及信息交流，視網膜NVU功能障礙則血-視網膜屏障破壞，視網膜內環境穩態失衡，繼而引起視網膜損傷以及一系列病理改變。以上視網膜NVU的生理功能、病理改變與目絡的生理病理具有一致性，故視網膜NVU病變可歸于目絡異常，可以從絡論治。

2.2 目絡是DME的病位，絡病是DME的核心病機

根據臨床表現，糖尿病可歸屬于中醫“脾癉”“消渴”“消癉”等病范疇。外感六淫邪氣、先天稟賦不足、飲食情志失常，皆可致消渴。消渴病早期以實證熱證為標，病位主要涉及肺、脾、胃、心、肝、腎。熱證日久，耗氣傷陰，逐漸發展至消渴病中期以氣陰兩虛證為主。病久則陰損及陽，以致陰陽兩虛，進入消渴病后期階段。消渴病與多個臟腑病變密切相關，同時涉及氣血、陰陽、虛實、寒熱之變化?！饵S帝內經·靈樞·大惑論》[21]言：“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精?！薄饵S帝內經·素問·五臟生成》[24]載：“諸脈者，皆屬于目?！迸K腑之精氣通過經絡系統灌注于目竅，故臟腑諸病皆可殃及目竅。消渴病至中后期，病程長、病情重，病變漸由臟腑、經脈傳入在內之陰絡，上于目絡而病DME，目絡是DME根本病位所在。

絡脈從經脈支橫別出、逐層細分、網絡全身，承載著經脈行氣血的功能。絡脈滲灌氣、血、津液，具有津血互滲、滿溢滲灌、雙向流動的功能，既可布散津血于臟腑組織官竅，又可向絡脈內灌注血氣，營衛氣化是其核心動力。絡病是DME病機核心，絡氣郁滯、絡血瘀滯、絡脈絀急、痰瘀互結、毒損目絡、絡虛不榮是其主要病機變化。

2.2.1 絡氣郁滯 絡氣郁滯發生在絡病早期。絡脈能正常發揮其功能依賴于絡氣縱向推動血液在絡脈中循行，營衛氣化橫向促進津血互滲聯系絡脈與臟腑組織。消渴日久，病變由經入絡，絡氣首當其沖發揮其抗御外邪、保衛機體的作用，不敵則絡氣病，發為絡氣郁滯?，F代學者吳以嶺[25]認為絡氣郁滯涵蓋了神經-內分泌-免疫系統的失調。越來越多的研究[14,26]表明，反應性膠質細胞增生以及神經元凋亡的神經退行性變是DR早期病理改變，發生在DR典型的微血管損害（微血管瘤、出血、滲出等）之前。這與絡病絡氣郁滯為DME早期病變的說法一致。

2.2.2 絡脈瘀滯 隨著絡氣郁滯的病情進展，絡中血行不暢、津血互滲失常的病理改變逐漸顯現。絡脈縱向血行不利，橫向血不能滲出絡外、津液不能內濟絡血，致使絡中代謝產物堆積，絡血由清化濁，瘀滯絡脈?！督饏T要略·水氣病脈證并治》[27]載：“血不利則為水”?！堆C論》[28]曰：“瘀血化水，亦發水腫，是血病而兼水也?！惫式j脈瘀滯可發水腫之患，聚集于黃斑周圍則為DME。現代研究[29-31]表明，糖尿病患者在未出現臨床可見的微血管病變之前，視網膜血管已經發生了自主調節功能減退、血流動力學改變以及白細胞聚集邊流的表現。陳可冀等[32]認為血瘀證與血黏度增高、血小板粘附聚集等血流動力學改變有關。臨床研究[33]發現，黃斑中心凹周圍血管網長時間血流速度減慢會導致黃斑水腫。

2.2.3 絡脈絀急 絡脈瘀滯，瘀血滯于絡脈，津液不能滲入絡脈濡潤補充絡血，絡脈失養，致血虛生風，絡血失潤化燥，致血燥生風?！饵S帝內經·素問?至真要大論》[24]曰：“諸暴強直，皆屬于風?！眱蕊L可引起痙攣、強直不能屈伸等癥狀表現。內風擾動絡脈，導致絡脈絀急，絡脈絀急又反過來加重絡脈瘀滯。取類比象，現代醫學里發生的血管痙攣等拘急性表現可歸屬于絡脈絀急范疇。研究[34-36]表明，糖尿病患者在長期高血糖刺激下，活性氧（reactive oxygen species，ROS）增多誘導氧化應激發生，血管緊張素、內皮素活性增強以及一氧化氮（nitric oxide，NO）活性降低誘導內皮細胞功能障礙，以上均可引起視網膜微血管收縮。

2.2.4 痰瘀互結 津血互滲是絡脈重要的生理功能，主要依靠營衛氣化來完成。DME患者營衛氣化失常，津血互滲不能，致氣血不行、津液不布。血液滯于絡內為瘀血，津液或停于絡內或滯于絡外，聚而為痰，繼而痰瘀互結絡脈，日久成癥積之患?！饵S帝內經·靈樞·百病始生篇》[21]云：“凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！被啄ぴ龊瘢毎饣|增生）、微血栓形成等現代醫學的增生聚集性病理性改變為有形之結塊的病變，可歸屬于癥積范疇。現代研究[37]表明，微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病變較早的病理改變。從微觀辨證的角度看，DR臨床出現基底膜增厚，中醫可辨為痰瘀互結。

“22日那天早晨6點，我晨練跑步到大架子山，想看看張科長接到信后來沒來找‘瓶裝’。我看到做記號的那根草棍沒動，就判斷張科長沒來。他這人挺鬼，跟我玩路子……”

2.2.5 毒損目絡 隨著疾病發展，絡氣郁滯日久生熱化火，陽氣變動化而為風，痰瘀裹挾風火之邪化而為毒，損傷目絡，出現微血管瘤、出血、滲出等典型眼底征象。毒邪既成，病變由功能性轉變為器質性，出現組織結構的破壞。王永炎[38]認為臟腑氣血等病變日久，病理產物堆積化而為毒，敗壞組織。現代研究[20]也表明，DR患者長時間處于高血糖或者血糖大幅度波動等狀態下，引起視網膜缺氧改變，誘導產生氧化應激、炎癥等改變，各種炎癥因子、血管內皮生長因子以及糖基化終產物長時間積累，最終導致血-視網膜屏障破壞，引起滲出、出血等改變，引發DME。

2.2.6 絡虛不榮 絡脈是氣血流動、津血互滲的場所。絡病日久，瘀而蘊毒，阻塞絡道，絡脈不能發揮其滲灌濡養的作用。氣、血、津液作為絡脈物質基礎，最初是不通而導致相對不足，日久則變為絕對不足，導致絡虛。絡虛既不能濡養絡脈自身又不能濡養周圍臟腑組織，是為不榮。絡虛不榮使DME患者視網膜組織缺血缺氧愈加嚴重，繼而引起組織病理性增生改變，視網膜新生血管形成。

3 從絡論治DME

絡脈受盛氣、血、津液，以為物質基礎，營衛氣化以發揮行氣血、營陰陽、調節控制、溫養護衛、傳遞信息等功能。同時葉天士于《臨證指南醫案》[22]通篇，無不提倡“絡以通為用”的治絡之法。故絡脈以氣、血、津液為體，以營衛氣化、絡通為用。治療當以恢復營衛氣化、通絡貫穿始終，同時針對絡病的主要病機變化而施予相應治法，具體如下。

3.1 益氣、行氣、復營衛氣化以通絡

糖尿病患者并發DME，全身辨證由實轉虛，以氣陰兩虛為主。DME前期、早期階段主要表現為視網膜NVU藕聯異常所引起的功能性病變，證屬絡氣郁滯，營衛氣化失常亦由此開始。治療當益氣、行氣、調和營衛以通絡。益氣可予四君子湯、補中益氣湯等為基礎方。黃芪作為補藥之長，為臨床常用補氣藥物。現代研究[39]表明，黃芪甲苷可通過阻止細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）磷酸化和核因子κB（nuclear factor κ-B，NF-κB）的活化，緩解DR小鼠視網膜神經節細胞的功能障礙。故補氣藥物黃芪對DME的早期神經損傷有一定作用。行氣貴以辛溫開通之品，考慮到DME患者多伴有陰虛，故用藥宜潤劑慎燥烈，可予桂枝、防風、羌活、獨活辛溫行氣開通利濕，同時兼顧保護陰液，常配伍當歸、芍藥、生地黃等滋陰養液而不膩滯之品。復營衛氣化當司調和營衛，以桂枝湯為代表方劑，其中桂枝、生姜辛溫通衛陽，芍藥、大棗甘潤養營陰，合之甘草助陽益營。衛氣可補之、溫之、行之，營陰宜補之、涼之、通之。黃芪桂枝五物湯集益氣、調營衛氣血于一身，被現代諸學者廣泛應用于糖尿病并發癥的治療[40]。

3.2 滋陰、養血、活血化瘀以通絡

DME患者由消渴病發展而來，氣陰兩虛為主要見證，除針對氣的治療，在陰虛和絡虛不榮方面當以滋陰、養血、活血化瘀以通絡。滋陰可予杞菊地黃湯、麥門冬湯加減；養血以四物湯、當歸補血湯為基礎方；活血化瘀以桃紅四物湯、通竅活血湯、復方丹參飲為多。針對陰津、陰血的治療要注意補中有通，養血與行氣、活血同施?，F代研究[41]表明，杞菊地黃湯可通過下調血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、血管生成素-1（angiopoietins，Ang-1）因子水平，對視網膜組織損傷起到一定的保護作用。楊丕堅等[42]研究表明，復方丹參滴丸可以有效降低DR早期炎癥反應、改善血管內皮功能。

3.3 息風、化痰、消瘀、解毒以通絡

針對絡脈絀急、痰瘀互結、毒損目絡，當采取息風、化痰、消瘀、解毒通絡治法。風為血虛、血燥而生，故當養血潤燥祛風，可予當歸飲子加減，對于火熱毒邪等陽氣變動而生之風當清熱解毒潛陽息風，可予黃連解毒湯、天麻鉤藤飲等加減。化痰以二陳湯、小陷胸湯、貝母瓜蔞散等加減。消瘀當以下瘀血湯、大黃蟄蟲丸以及各類蟲類藥配合使用。同時蟲類藥又有搜風剔絡之功，助息內風，使痙攣得止，緩解缺血缺氧。針對痰瘀，當化之消之，因津血同源，痰瘀同病，痰瘀日久生燥，故在化痰消瘀直接治法之上當配合生津養血化燥之品，如知母、當歸等，以防變生干血、頑痰。毒為痰瘀夾雜風火而成，痰瘀風火得治則毒解。

3.4 注意要點

絡以通為用，總以辛味藥通絡為主，同時重視藤類通絡藥、蟲類通絡藥的使用，藤類如雞血藤、絡石藤、伸筋草等，蟲類如全蝎、地龍、土鱉蟲、水蛭、蟬蛻、僵蠶等，皆為臨床所常用之藥。衛氣宜溫、營血宜涼，氣血用藥當適其寒溫，同時根據證之偏重不同而施相應氣血比重，使氣血得養、得行。針對虛實、寒熱錯雜的病機特點，當視正邪盛衰而行補益絡體之法，量寒熱多寡而予寒溫升降之品，交泰丸、諸瀉心湯等平調寒熱之劑為臨床常用。其中絡虛不榮，可適當采用血肉有情之品，填補絡道，如鹿茸、龜板、肉蓯蓉、淫羊藿之類。葉天士[22]言：“余以柔濟陽藥，通奇經不滯，且血肉有情，栽培身內之精血，但王道無近功，多用自有益。”因DME患者黃斑周圍視網膜增厚、水腫，水腫是其病之標，益氣、活血、化痰、解毒等是從病機之本論治，針對水腫之標，可合五苓散、豬苓湯等利水之劑幫助水腫消退急治其標，伴陽虛者予溫陽利水，如《審視瑤函》[43]治療視正反邪癥（根據臨床表現，DME亦可歸于此范疇）的補陽湯。

4 小結與展望

DME導致糖尿病患者視力下降已成為全球關注的公共衛生問題，抗VEGF藥物是目前DME的一線治療藥物[44]，已被證實可暫時減輕黃斑水腫。但臨床中仍存在反復注射和部分DME患者對多次注射治療應答欠佳、視力難以提高的問題。故對DME進行早期積極干預治療，對延緩疾病進展、提高視功能、預防低視力具有重要意義。本病早期就出現了視網膜NVU耦聯失衡和功能障礙，是疾病發展的關鍵時期，這和中醫絡脈濡養臟腑組織、調節功能活動，尤其是目絡的結構和功能密切相關。中醫藥在整體調節、綜合治療方面獨具優勢，對視網膜NVU的保護作用明顯，已成為改善DME神經血管損傷及對其機制研究的熱點和切入點。從絡論治DME，縱觀疾病發展，充分發揮中醫藥“治未病”優勢。在絡病之初，尚未發生器質性病變絡損之時，為中醫藥最佳干預時期，迨至絡損成頑證痼疾，則實屬難復。中醫藥對DME以及DR早期多靶點干預是未來的研究方向，值得進一步深入研究。