不同病情嚴重程度膿毒癥患者凝血功能的變化及對預后的影響*

侯宇，敖雪，蘇醒

[中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院（海口市人民醫院） 重癥醫學科，海南 ?？?570208]

膿毒癥是指機體被病原體侵入引發的全身炎癥反應，疾病涉及多個器官、系統，與免疫紊亂、內毒素移位、炎癥因子表達失控等多種因素有關[1]。膿毒癥早期階段，機體病理生理改變往往是功能性且可逆的，因此臨床早期識別膿毒癥，及時予以液體復蘇、抗感染等治療，對患者預后改善具有重要意義[2]。膿毒癥患者往往伴隨凝血功能障礙，相關研究表明，凝血功能異常的膿毒癥患者，病死率相對更高[3]。發生膿毒癥時，凝血系統被過量的炎癥因子激活，造成抗凝血因子過量消耗，血液處于高凝狀態，發生微循環障礙；與此同時，血栓形成產物又反過來促進炎癥發展，兩者相互影響，損害機體多器官功能[4-6]。本研究分析不同疾病嚴重程度膿毒癥患者凝血功能指標的變化，探討膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后影響因素，旨在為改善膿毒癥患者預后提供新思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月—2022 年11 月中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院收治的132 例膿毒癥患者作為觀察組。其中，男性69 例，女性63 例；年齡42～77 歲，平均（63.88±6.28）歲；呼吸系統感染39 例，中樞神經系統感染17 例，消化系統感染33 例，泌尿系統感染29 例，血液系統感染14 例；根據疾病嚴重程度可分為膿毒癥組（71 例）、膿毒性休克組（61 例）。納入標準：①符合2021 年歐洲危重病醫學會和美國重癥醫學會制訂的膿毒癥與膿毒性休克管理指南診斷標準[7]；②年齡≥ 18 歲。排除標準：①急性心肌梗死；②合并肝硬化、慢性肝腎疾??；③既往病史有慢性器官功能不全；④伴血栓性疾病或惡性腫瘤；⑤血液及免疫系統缺陷；⑥大量輸注血液及血制品；⑦入組前接受抗凝、服用抗血小板藥物或腎臟替代治療等影響凝血功能；⑧妊娠或哺乳期女性。另取本院健康體檢者90 例作為對照組。其中，男性46 例，女性44 例；年齡40～78 歲，平均（64.02±5.96）歲。觀察組與對照組性別、年齡、體質量指數（body mass index, BMI）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 問卷調查方法與內容 收集觀察組患者基礎資料，調查員經培訓合格后上崗，調查員現場審核，若有漏填、錯填及時予以補充。具體包括：①基本資料：性別、年齡、BMI 等。②生化指標：血小板計數、白蛋白、乳酸水平。③急性生理學和慢性健康狀況評估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）量表[8]評分。④膿毒癥相關性器官功能衰竭評價（sequential organ failure assessment score, SOFA）[9]：該量表包括血液、呼吸、心血管、肝臟、腎臟、神經等系統共6 個方面，分數越高代表器官衰竭越明顯。

1.2.2 凝血功能檢測 采集觀察組患者入住ICU時、對照組體檢時外周靜脈血3 mL，采用全自動血凝儀（南京瑞麥科技，AYW9000）測定凝血酶時間（thrombin time, TT）、凝血酶原時間（prothrombin time,PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）、纖維蛋白原（Fibrinogen,FIB）水平。

1.2.3 凝血功能障礙評估 參照IBA 等[10]構建的膿毒癥相關凝血病（sepsis-associated coagulopathy, SAC）分類標準中血小板計數（platelet count, PLT）及凝血酶原時間-國際標準化比值（prothrombin timeinternational normalization ratio, PT-INR）分級標準，PLT ＞ 150×109/L 計0 分，＞ 100×109/L～150×109/L計1 分，＞ 80×109/L～100×109/L 計2 分，≤ 80×109/L計3分；PT-INR ＜ 1.2計0分，1.2～＜ 1.4 計1分，1.4～＜1.6 計分，≥ 1.6 計3 分。0 分為無SAC，1～3 分為輕度SAC，4～5 分為中度SAC，6 分為重度SAC。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；Kaplain-Maier 法繪制生存曲線，比較用Log rank χ2檢驗。影響因素的分析用多因素逐步Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組凝血功能指標比較

觀察組與對照組APTT、PT、TT 及FIB 水平比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05），觀察組APTT、PT、TT 均長于對照組，FIB 水平低于對照組。見表1。

表1 觀察組與對照組凝血功能指標比較 （±s）

表1 觀察組與對照組凝血功能指標比較 （±s）

組別觀察組對照組t 值P 值n 132 90 APTT/s 43.13±4.67 29.24±3.13 24.681 0.000 PT/s 21.05±2.02 11.96±1.05 39.212 0.000 TT/s 22.06±2.98 14.13±1.29 23.760 0.000 FIB/（g/L）1.74±0.20 3.18±0.42 34.146 0.000

2.2 不同病情嚴重程度膿毒癥患者凝血功能比較

膿毒癥組與膿毒性休克組APTT、PT、TT 及FIB水平比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05），膿毒性休克組APTT、PT、TT 均長于膿毒癥組，FIB 水平低于膿毒癥組。見表2。

表2 不同病情嚴重程度膿毒癥患者凝血功能比較 （±s）

表2 不同病情嚴重程度膿毒癥患者凝血功能比較 （±s）

組別膿毒癥組膿毒性休克組t 值P 值n 71 61 APTT/s 39.28±3.09 47.61±4.18 13.130 0.000 PT/s 18.45±1.87 24.08±2.14 16.131 0.000 TT/s 20.57±1.76 23.79±2.15 9.460 0.000 FIB/（g/L）1.92±0.41 1.53±0.30 6.147 0.000

2.3 不同病情嚴重程度膿毒癥患者凝血功能障礙發生情況比較

膿毒性休克組與膿毒癥組凝血功能障礙發生率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=9.363，P=0.002），膿毒性休克組凝血功能障礙發生率高于膿毒癥組。見表3。

表3 不同病情程度膿毒癥患者凝血功能障礙發生情況比較

2.4 膿毒癥合并與未合并凝血功能障礙患者預后生存情況比較

依據患者入院后28 d 轉歸情況，繪制生存曲線（見圖1）。膿毒癥合并與未合并凝血功能障礙患者生存率比較，經Log-rank χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=6.738，P=0.009），膿毒癥未合并凝血功能障礙患者預后優于合并凝血功能障礙患者。

圖1 膿毒癥合并與未合并凝血功能障礙患者的生存曲線

2.5 不同預后膿毒癥合并凝血功能障礙患者的一般資料比較

存活組與死亡組性別構成、感染部位、年齡、BMI、中性粒細胞百分比比較，經χ2或t檢驗，差異均無統計學意義（P＞0.05）。存活組與死亡組血小板計數、乳酸、白蛋白及APACHE Ⅱ、SAC、SOFA 評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），死亡組血小板計數、白蛋白低于存活組，乳酸、APACHE Ⅱ、SAC及SOFA 評分高于存活組。見表4。

表4 不同預后膿毒癥合并凝血功能障礙患者的一般資料比較

2.6 影響膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的多因素逐步Logistic回歸分析

以生存情況為因變量，上述差異有統計學意義的指標（血小板計數、白蛋白、乳酸水平以及APACHE Ⅱ評分、SAC評分、SOFA評分）為自變量，行多因素逐步Logistic回歸分析（引入水準為0.05，剔除水準為0.10），結果顯示：血小板計數[=0.988（95% CI：0.980，0.996）]、白蛋白[=0.962（95% CI：0.939，0.985）]是膿毒癥合并凝血功能障礙患者生存的保護因素（P＜0.05）；乳酸[=1.219（95% CI：1.079，1.376）]、APACHEⅡ評分[=1.347（95% CI：1.105，1.642）]、SAC 評分[=1.319（95% CI：1.108，1.571）]、SOFA 評分[=3.028（95% CI：1.689，5.431）]是膿毒癥合并凝血功能障礙患者死亡的危險因素（P＜0.05）。見表5。

表5 影響膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的多因素逐步Logistic回歸分析參數

3 討論

膿毒癥是一種復雜的多系統疾病，發病率、病死率均處于較高水平，是目前重癥醫學研究的重點和熱點之一[11-12]。據統計，美國每年膿毒癥患者＞75 萬，病死率高達50%左右，每小時約25 例患者因嚴重感染或膿毒性休克而死亡[13]。

臨床研究顯示，凝血-抗凝系統改變可反映膿毒癥病情變化[14]。膿毒癥患者感染狀態下大量炎性介質釋放，影響機體免疫調節，纖溶系統激活，毛細血管擴張，嚴重情況下甚至引發血管滲漏，激活機體凝血系統[15]。APTT 主要對內源性凝血水平做出反應，其延長表明凝血障礙趨向，縮短則代表機體處于高凝狀態；PT 主要代表外源性凝血系統障礙情況，缺乏外源性凝血因子及抗凝物質水平升高時，機體可能出現不同程度凝血障礙；TT 主要反映纖維蛋白原向纖維蛋白轉化的時間[16]。本研究中對照組APTT、PT、TT 短于觀察組，而觀察組FIB 含量較高，處于凝血功能紊亂狀態，膿毒癥患者受體內內毒素、單核細胞等多種因子影響，大量凝血因子被消耗，凝血因子合成抑制，致使FIB 含量減少，APTT、PT、TT 延長[17]。

進一步比較不同病情嚴重程度膿毒癥患者凝血功能，結果顯示膿毒癥組APTT、PT、TT 短于休克組，FIB 水平高于休克組，早期膿毒癥階段機體即可表現出凝血功能紊亂，膿毒癥患者病原體入侵機體，分泌內外毒素，激發炎癥反應，隨著疾病程度增加，炎性介質過度釋放進一步加重，減少生理性抗凝血物質，溶解纖維蛋白系統損傷，凝血過程加劇[18-19]。STIEL 等[20]研究顯示，25%～50%膿毒癥患者伴有明顯彌散性血管內凝血，且重度膿毒癥患者發生彌散性血管內凝血概率為68.96%，高于早期膿毒癥患者，同時死亡組并發彌散性血管內凝血的概率為63.88%，明顯高于存活組，表明彌散性血管內凝血會加重膿毒癥患者病情，是引起疾病高病死率的重要因素之一。本研究中膿毒性休克組患者凝血功能障礙發生率為68.85% 高于膿毒癥組的42.25%，且膿毒性休克患者合并凝血功能障礙往往更為嚴重，與上述研究結果一致。

易茜等[21]研究顯示，膿毒癥合并凝血功能障礙患者表現為全身凝血和纖溶系統嚴重紊亂，最終引起患者出現廣泛出血與多臟器功能不全，導致患者死亡。Kaplan-Meier 生存曲線顯示，膿毒癥患者中合并凝血功能障礙者病死率高于無凝血功能障礙者。多因素逐步Logistic 回歸分析結果顯示，凝血功能障礙是影響患者預后的獨立危險因素，因此判斷膿毒癥患者凝血功能障礙情況可以在一定程度上預測患者死亡風險。膿毒癥凝血功能發生紊亂，微血栓形成及出血傾向引發微循環障礙，組織缺氧，器官功能障礙加重，增加患者死亡風險[22]。本研究中存活組血小板計數較死亡組高，提示膿毒癥合并凝血功能障礙患者血小板計數水平適當升高可在一定程度上改善預后，膿毒癥患者發生感染后，機體往往出現骨髓抑制，血小板計數水平短時間內迅速降低，預示不良預后。血液中白蛋白是多種內、外源性物質的載體，該蛋白水平降低將導致血漿膠體滲透下降，影響藥物作用效果。ULLDEMOLINS 等[23]研究顯示，持續低白蛋白血癥與不良預后風險增加有關。本研究結論與上述一致，因此糾正低白蛋白血癥有助于提高患者存活率。乳酸是衡量組織低灌注的重要指標之一，膿毒癥合并凝血功能障礙患者機體有效循環血容量不足，組織處于缺氧狀態，乳酸分泌增加。本研究中多因素逐步Logistic 回歸分析結果顯示，乳酸高表達是膿毒癥合并凝血功能障礙患者不良預后獨立危險因素。相關研究表明，＞3 個器官功能衰竭患者基本均會死亡。本研究也顯示，隨著SOFA 評分增加，患者死亡風險也相應升高，因此臨床工作中，除積極控制感染外，需特別加強臟器功能保護[24]。本研究中，生存組APACHE Ⅱ評分較死亡組低。APACHE Ⅱ評分為危重病情評估系統之一，評分越高則代表患者病情越重，反映機體循環、呼吸、神經系統、凝血受損情況，膿毒癥合并凝血功能障礙患者APACHE Ⅱ評分升高反映患者不良預后。本研究的不足之處在于僅分析患者入住ICU 時凝血功能水平與預后的關系，未對患者治療后凝血指標變化進行探討，分析患者治療前后凝血功能變化對預后產生的影響，后續將進一步深入研究患者治療前后凝血功能改變與預后的關系。

綜上所述，膿毒癥患者機體凝血系統紊亂，隨著病情加重，患者出現凝血功能障礙風險也隨之增加，且機體凝血功能障礙嚴重情況在一定程度上影響患者預后。