Ⅱ～Ⅲ期左半結腸癌患者根治術后復發的獨立危險因素分析及列線圖預測模型的建立

羅芳，陳靜宜

浙江省臺州醫院 （浙江臺州 318050）

結腸癌（colon cancer，CC）是常見的腸道惡性腫瘤之一[1]，其發病率與病死率位分別居癌癥譜第3 位和第2 位[2-3]。根治性手術是CC 的首選治療方案，但術后復發是導致患者生存時間縮短及生命質量下降的主要原因，Ⅱ～Ⅲ期結腸癌根治術后20%～30%的患者復發[4-5]。因此，監測及預測患者的術后復發風險具有重要的臨床價值和意義，有利于對CC患者開展輔助治療，從而改善患者的生存質量[6]。近年來，列線圖預測模型在腫瘤的預后分析中得到了廣泛應用。左半結腸癌和右半結腸癌的胚胎起源不同，解剖學、組織學、遺傳和免疫學特征也有不同[7-9]。與右半結腸癌相比，左半結腸癌雖然多見分化程度較高，全身癥狀輕微，但更傾向于侵入性生長，更易發生轉移[10-11]，因此導致其預后不確定性較高[12]。因此，本研究通過分析Ⅱ～Ⅲ期左半結腸癌患者行根治性切除術后復發的獨立危險因素，并建立列線圖預測模型，或可為臨床此類患者的診治及預后評估提供重要的參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年6 月至2022 年6 月于我院行根治性切除術的114 例Ⅱ～Ⅲ期左半結腸癌患者的臨床資料，其中男59 例，女55 例；年齡26～82 歲，中位年齡61 歲。N0期86 例，N1期24 例，N2期4 例；高分化2 例，中分化93 例，低分化19 例。淋巴結總數＜12 枚35 例，≥12 枚79 例。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批（倫理審批號：K20230303 號）。

納入標準：首次確診為結腸癌，無遠處轉移；具有根治性手術的適應證；病理學TNM 分期為Ⅱ～Ⅲ期；術前未行放化療；資料齊全，接受隨訪。排除標準：資料丟失或不全；隨訪期間失訪；隨訪期間非腫瘤進展導致死亡。

1.2 研究方法

記錄患者術后復發情況（復發時間、復發例數）；隨訪截止2023 年6 月，分析影響左半結腸結腸癌患者術后復發的因素，如性別、年齡、體質量指數、婚姻狀態、腸梗阻、腹腔積液、合并高血壓、合并糖尿病、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）陽性、血管侵犯、T 分期、N 分期、淋巴結總數、腫瘤直徑、腫瘤分化程度；根據多因素分析篩選獨立危險因素，根據獨立危險因素建立列線圖預測模型。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以表示，采用t檢驗。計數資料以率表示，單因素分析采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。獨立危險因素采用多因素Logistic逐步回歸分析，將獨立危險因素引入R 3.6.1 軟件，建立列線圖預測模型。繪制受試者工作特征曲線（receiver operation characteristic curve，ROC），以曲線下面積（area undercurve，AUC）評價列線圖預測模型的區分度。使用R 軟件繪制校準曲線圖評價列線圖預測模型的一致性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Ⅱ～Ⅲ 期左半結腸癌患者根治術后復發的單因素分析

術后隨訪1 年，114 例Ⅱ～Ⅲ期左半結腸癌患者復發34 例（29.82%）。單因素分析結果顯示，腸梗阻、腹腔積液、合并糖尿病、CEA 陽性、血管侵犯、N 分期是影響左半結腸癌患者術后復發的相關因素（P＜0.05），見表1。

2.2 Ⅱ～Ⅲ期左半結腸癌患者根治術后復發的多因素分析

選擇表1 中差異有統計學意義的變量，納入Logistic因素回歸，以“有無復發”為因變量（無=0，有=1），以“腸梗阻（無=0，有=1）”“腹腔積液（無=0，有=1）”“合并糖尿病（無=0，有=1）”“CEA 陽性（無=0，有=1）”“血管侵 犯（無=0，有=1）”“N 分 期（N0=1，N1=2，N2=3）”。多因素分析結果顯示，腹腔積液、合并糖尿病、CEA 陽性、血管侵犯及N 分期為N1、N2是CC 患者術后復發的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 Ⅱ～Ⅲ期左半結腸癌患者根治術后復發的多因素分析

2.3 列線圖預測模型的建立

建立列線圖預測模型，腹腔積液71 分，合并糖尿病62 分，CEA 陽性80 分，血管侵犯84 分，N 分期為N131 分，N 分期為N296 分。繪制ROC曲線，AUC為0.851。校準曲線圖顯示，列線圖預測模型具有較好的一致性，見圖1～3。

圖1 列線圖預測模型

圖2 列線圖模型預術后復發的ROC 曲線

3 討論

本研究入選的114例Ⅱ～Ⅲ期左半結腸癌患者，術后復發34 例（29.82%）。單因素分析結果顯示，伴有腸梗阻、腹腔積液、合并糖尿病、出現CEA陽性、出現血管侵犯及N 分期較高是影響左半結腸癌患者術后復發的相關因素（P＜0.05），進一步通過多因素分析顯示，腹腔積液、合并糖尿病、CEA 陽性、血管侵犯及N 分期為N1、N2是患者術后復發的獨立危險因素（P＜0.05），基于上述因素構建的列線圖預測模型的AUC為0.851，此結果提示該模型具有較好的區分度。

研究發現，腹腔積液是影響左半結腸癌患者術后復發的因素之一[13]，分析如下：（1）體內的毒性代謝物不斷刺激細胞代謝，細胞釋放大量的腫瘤抗原進入胸腹腔積液，通過形成獨特的內環境而提高耐藥性，降低減瘤率，影響其近期和遠期療效；（2）手術無法徹底清除腹腔液，即使引流腹腔液，也可導致蛋白質丟失，電解質紊亂，進一步加快產生腹腔積液，導致增加術后復發的風險。一項大型的隊列研究證實，結腸癌腹腔游離癌細胞陽性率與腹腔積液密切相關（P＜0.05），且術中探查發現有腹腔積液的患者較未發現腹腔積液的患者更易復發，提示合并腹腔積液的患者可能存在腹腔游離癌細胞，導致復發風險升高[14]。

既往文獻報道顯示，糖尿病患者因存在胰島素抵抗，可引發局部慢性炎癥反應，從而降低自身抵抗力，增加了惡性腫瘤復發的風險[15]。一項Meta 分析研究顯示，合并糖尿病會增加結腸癌的復發風險，因此建議對糖尿病患者行結腸鏡檢查[16]。

CEA 是一種廣譜腫瘤標記物，研究證實，其在乳腺癌、結腸癌等惡性腫瘤患者外周血呈高表達，目前被廣泛應用于多種惡性腫瘤的診斷及療效評價中[17]。進一步研究表明，對行根治性手術的結直腸癌患者進行5 年隨訪，CEA 陽性結直腸癌患者的復發率達38%，遠高于CEA 陰性復發率的7%[18]，提示CEA 在病情診斷、評估放化療療效及預測復發等方面具有重要價值，建議臨床應對CEA 指標予以重視。本研究經單因素和多因素分析結果顯示，CEA 陽性是患者術后復發的重要危險因素之一，也證實了上述文獻的報道。

本研究多因素分析結果顯示，血管侵犯是影響術后復發的危險因素。血管侵犯或血管受累均可影響結直腸癌根治術患者切除腫瘤組織的效果，表現為腫瘤細胞經血行轉移至肝臟或侵犯周圍組織，使術后腫瘤短期內復發。一項大型隊列研究結果顯示[19]，血管侵犯是Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌術后復發的危險因素，血管種植潛力更大，患者發生隱匿性腫瘤的風險更高。本研究中，N1、N2是影響患者術后復發的獨立危險因素，N 分期越高的患者，腫瘤轉移或區域淋巴結轉移的風險越高，復發風險也越高。研究表明，對于Ⅲ期結腸癌患者，在調整化療策略后，陽性淋巴結每增加1枚，復發風險升高24%[20]。

列線圖模型在結腸癌患者術后復發風險的預測中有廣泛應用。程晨等[21]在228 例行根治性切除術治療Ⅱ～Ⅲ期結腸癌患者的研究中構建的列線圖預測模型具有較好的預測效果，AUC為0.805，可信區間為0.737～0.873。本研究通過分析114 例左半結腸癌患者臨床資料建立了列線圖預測模型，結果顯示，腹腔積液71 分，合并糖尿病62 分，CEA陽性80 分，血管侵犯84 分，N 分期中N131 分，N296 分。繪制ROC 曲線圖，AUC為0.851（靈敏度為0.812，特異度為0.785，95%CI為0.789～0.903）。校準曲線圖顯示，列線圖預測模型具有較好的一致性（圖3）。本研究通過建立列線圖預測模型，可有效預測左半結腸癌患者根治術后的復發風險，為臨床治療及術后監護提供指導依據。

圖3 校準曲線圖

綜上所述，腹腔積液、合并糖尿病、CEA 陽性、血管侵犯及N 分期為N1、N2是Ⅱ～Ⅲ期左半結腸癌患者根治術后復發的獨立危險因素。本研究受限于單中心觀察回顧性分析，樣本量較小，仍需進一步擴大研究，在多中心數據隊列中驗證相關結論。