重型β-地中海貧血患兒治療后心肝脾超聲影像指標分析

張登峰,李瑤蕓,張波,余艷萍,李煥春,莫春萍,劉健蘭,王麗,張新華,張倩倩,楊金芳▲

(1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院 a.超聲診斷科,b.兒科,c.血液科,廣西南寧 530021;2.南方醫科大學醫學遺傳學教研室,廣東廣州 510515)

重型β-地中海貧血(β-thalassaemia major,TM)患兒出生時如常人,多在生后4～6個月發病,逐漸加重致重度或極重度貧血,終身依賴規范輸血和祛鐵治療,否則將會出現肝脾腫大、骨髓擴張、心功能衰竭、生長遲緩等嚴重并發癥,如不治療多在5歲左右死亡[1]。TM患兒應通過規范高量輸血維持血紅蛋白(HGB)在90～105 g/L以上,以抑制過度無效造血和保障正常生長發育[2-4]。同時由于鐵的吸收過多和輸血帶入大量的鐵致機體鐵蓄積,引起網狀內皮細胞和實質臟器的鐵過載,損害患者心臟、肝臟、內分泌腺等,所以使用恩瑞格、去鐵酮和去鐵胺等藥物進行足量祛鐵治療對TM患兒也是至關重要的[2-4]。超聲影像技術在臨床上應用廣泛、操作簡單且相對便宜,可以獲得心臟、肝臟和脾臟大量的參數,提供多臟器狀態和非常有價值的臨床進展數據。本研究旨在通過超聲影像技術研究不同輸血和祛鐵治療方案對TM患者心臟、肝臟和脾臟的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象2020年7月—2021年8月在中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院檢查的TM患兒136例為研究對象,診斷標準參照張之南《血液病診斷和療效標準》[5],排除其他血液系統疾病。136例患兒均為廣西籍,其中男性78例,女性58例,平均年齡(10.5±6.0)歲,有18例曾行脾切除術。研究者向患兒及法定代理人詳述此次研究內容,法定代理人均簽署知情同意書。研究者通過問卷和查閱既往病歷的方式記錄患兒一般信息:年齡、性別、體重等;輸血史:年輸血次數、每次輸血量、輸血前HGB等;祛鐵史:首次使用祛鐵藥物年齡、祛鐵藥物種類、祛鐵藥物劑量、血清鐵蛋白等。兩名超聲醫生分別對受試者進行超聲檢測,統一測量標準,每個指標測量3次,取6次平均值。本研究獲得中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院倫理委員會批準(923LL-2022KY-01-002),研究對象均簽署知情同意書。

1.2 分組及分組依據規范輸血治療:每年輸血12次以上,輸血前HGB維持在90～105 g/L。規范祛鐵治療:去鐵酮75 mg/(kg·d),分三次口服;恩瑞格20 mg/(kg·d),早上涼開水溶解后一次口服;去鐵胺50 mg/(kg·d),皮下注射或靜脈滴注持續8小時以上,每天1次;三種藥單用或輪流使用或聯合使用,每周用藥5天以上。

1.3 檢測方法采用彩色多普勒超聲診斷儀對136例TM患兒進行超聲心動圖(PHILIPS IU33)和肝脾彩超(PHILIPS IU22)檢查,檢測指標包括左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume, LVESV)、左室短軸縮短率(left ventricular short-axis shortening rate, FS)、左室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左心室質量指數(left ventricular mass index, LVMI)、肝臟和脾臟大小。采集136例患兒肘部靜脈血,使用血細胞自動分析儀(邁瑞BC-6000 Plus)檢測HGB;化學發光法(西門子Centaur XPT)檢測血清鐵蛋白(SF)。

2 結 果

2.1 入組患兒臨床治療及分組情況如圖1A所示,136例TM患兒根據祛鐵治療情況可分為規范祛鐵治療組65例[男性35例,女性30例,平均年齡(9.6±4.5歲)]及不規范祛鐵治療組71例[男性43例,女性28例,平均年齡(11.4±7.0歲)];如圖1B所示,根據輸血治療情況可分為規范輸血治療組35例[男性19例,女性16例,平均年齡(9.3±3.8歲)]及不規范輸血治療組101例[男性59例,女性42例,平均年齡(10.9±6.5歲)];另如圖1C所示,綜合評估136例TM患兒治療情況,將同時接受規范輸血和祛鐵的患兒分為規范治療組,共計21例[男性10例,女性11例,平均年齡(7.9±3.5歲)],占入組患兒的15.44%,將僅接受規范輸血或僅接受規范祛鐵治療的患兒分為部分規范治療組,共計58例[男性34例,女性24例,平均年齡(10.7±4.4歲)],占入組患兒的42.65%,將既不規范輸血也不規范祛鐵的患兒分為不規范治療組,共計57例[男性34例,女性23例,平均年齡(11.3±7.7歲)],占入組患兒的41.91%。

圖1 入組TM患兒臨床治療及分組情況

2.2 TM患兒規范輸血祛鐵治療對肝臟、脾臟和心臟形態的影響如表1所示,相較于規范祛鐵治療組,不規范祛鐵治療組的患兒脾大比例明顯較高,差異有統計學意義(P=0.018);兩組間肝臟腫大和心腔擴大的患兒比例差異不明顯(P>0.05)。相較于規范輸血治療組,不規范輸血治療組的患兒肝大、脾大比例均更高,差異有統計學意義;總體而言,規范輸血和祛鐵治療對脾臟(P=0.003)的保護作用顯著,同時執行規范輸血和祛鐵治療的21例患兒中,無一例發生房室病理性增大現象。

表1 規范祛鐵輸血治療對TM患兒肝臟、脾臟和心臟形態的影響(n)

2.3 TM患兒規范祛鐵輸血治療對超聲心動圖指標影響如表2所示,與不規范祛鐵治療組比較,規范祛鐵治療組患兒SF水平、LVESV和LVEDV明顯降低,差異有統計學意義(P<0.05);與不規范輸血治療組相較,規范輸血治療患兒LVESV、LVEDV和LVDd均顯著降低,同時HGB水平和LVEF顯著升高,差異有統計學意義(P<0.05)。當TM患兒的輸血和祛鐵治療方案趨于規范,伴隨而來的是更高的HGB水平,以及更低的SF、LVESV、LVEDV和LVDd,差異均有統計學意義(P<0.05)。

表2 規范祛鐵輸血治療對TM患兒超聲心動圖指標影響

3 討 論

地貧是一類高致死、致殘率的遺傳性血液病,在我國集中高發于長江以南區域,據地貧分子流行病學調查表明廣西地區人群β-地貧基因攜帶率高達6.66%,高居全國第一[6-7]。β-地貧致病的核心機制是α/β珠蛋白鏈的不平衡。由于α/β珠蛋白鏈比例失衡,過多的珠蛋白在紅細胞前體中積聚并沉淀形成四聚體,沉積在紅細胞膜上,引發血色素分解和游離Fe3+釋放,后者可催化活性氧反應并降低還原型谷胱甘肽,導致膜蛋白氧化,引發膜損傷,加上四聚體沉積所引發的自體免疫清除機制,促使成熟紅細胞形成脆性增加和可塑性降低的“地貧樣紅細胞”,此類細胞易于在微循環中破裂而產生溶血[4]。此外,雖然造血旺盛,但患兒的紅系祖細胞大多數在髓內死亡,導致無效造血[4]。無效造血反而促進骨髓造血的代償性增加、造血腔擴大、肝脾腫大、骨骼畸形、骨質疏松、地貧面容,脾大會使紅細胞破壞增加,加重貧血[1-4]。無效造血時還將促使機體增加鐵吸收,導致鐵過載,過量的鐵沉積于肝臟、心臟、胰腺、甲狀腺、性腺等部位,導致肝功能不全、心功能不全、糖尿病、生長發育遲緩、第二性征推遲等并發癥[1-4]。β-地貧的治療主要是規范輸血和足量除鐵,造血干細胞移植是目前唯一根治的手段,而血源緊張和治療費用高昂是地貧患兒生存的障礙。

隨著我國醫療衛生制度逐漸健全,TM患兒的生命周期和生存健康狀況得到了持續改善,目前紅細胞輸注和祛鐵仍是我國絕大多數患兒和家庭首選的治療方案,理論上,遵循合理規范的輸血和祛鐵治療及并發癥監測管理,患兒可過上高質量的生活,直至中年及以后,包括有可能生育撫養后代[2,8]。但受限于經濟水平和血源緊張等客觀因素,以及家長依從性差、基層醫生經驗不足等主觀因素,仍有相當多患兒未接受良好規范的輸血和祛鐵治療,導致多器官損傷,尤其是生長發育遲緩[8-10]。我們此次研究發現136例TM患兒中,僅有65例(47.79%)規范祛鐵治療、35例(25.74%)規范輸血治療,同時規范輸血和祛鐵治療的患兒只有21例(15.44%),現狀堪憂。

長期貧血和鐵沉積條件下,肝大、脾大是TM患兒最常見的并發癥,脾腫大導致輸注紅細胞利用率降低,引致更大的輸血需求,帶來更嚴重的鐵過載,這是極其不利于機體的惡性循環[9]。心臟衰竭是TM最常見的死亡原因,引起心臟功能異常的最直接原因為機體鐵過載,心臟長期暴露于大量循環非轉鐵蛋白結合鐵,心臟鐵儲備增加,過量鐵對心肌細胞造成氧化損傷[11]。此次我們通過超聲影像技術評估TM患兒肝臟、脾臟和心臟的狀況,發現肝大、脾大患兒分別有97例(71.32%)和71例(60.17%),提示肝脾器官損傷這一并發癥在廣西TM患兒中較為常見,應引起重視。但心臟改變這一現象從本院2011年臨床研究報道的33%[12]降至11.76%,提示近幾年廣西地貧患兒生存狀況有了明顯改善。我們發現規范化輸血和祛鐵治療的患兒肝臟、脾臟和心臟狀況顯著優于非規范治療或部分規范治療的患兒,例如LVEF這一反映心功能的重要指標,當患兒執行的治療方案越規范,LVEF越大,心肌收縮能力越強;反之,LVEF越小,心肌收縮能力越弱,每搏輸出量越少。

超聲檢查是極為經濟、便捷的臨床檢測手段,對肝臟和脾臟而言,定期的檢查是確定臟器形態和均勻性的關鍵方法,有助于臨床醫生及時調整優化患兒輸血祛鐵方案[13];對心臟而言,即使是最簡單的腔室尺寸測量也能立即提供有價值的信息,結合多普勒血流顯像和心功能參數測定,可提示病理改變及心功能障礙,必要時進行心臟鐵沉積磁共振檢查,更能精準了解心臟鐵過載信息并給予針對性治療[14]。

TM的臨床管理是一個系統工程,需要臨床多學科配合,如兒科、血液科、超聲診斷科等專家共同參與。同時也需要提升基層臨床醫生的認知和患兒家庭的治療依從性,降低TM患兒并發癥風險、提升生存質量、延長生命周期[1,2,11]。

本研究的不足及展望:①若能更多地納入樣本量且進行多中心研究,則更能客觀反映本研究的價值;②近年來隨著TM患兒的規范治療,其存活期不斷延長,如能從更長的時間維度對TM患兒進行適當的超聲檢查,則對于臨床的指導意義更大。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。