自主神經在功能性胃腸病病理生理過程中的作用與研究

宋艷惠， 楊 淵， 李 存， 盛 鑫

功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorders，FGIDs）主要表現為慢性或復發性腹痛、腹瀉、便秘、腹脹、惡心和嘔吐、胸骨后疼痛不適等。成人FGIDs 依據器官分類，如食管相關疾病、胃十二指腸疾病等［1］。FGIDs影響全球超過40%的人口，研究最多的腸易激綜合征及功能性消化不良的患病率分別為4.1%和7.2%［2］。患者反復就診及檢查、大量藥物使用甚至手術、生活質量及工作能力下降，給社會生產力及衛生資源帶來沉重負擔［3］。FGIDs 又稱腦-腸互動異常，其病理生理機制尚未完全明確，自主神經系統是腦-腸相互作用中的重要組成部分，介導中樞神經和腸神經系統之間的雙向通信［4］。中樞自主神經網絡接受外周自主神經的傳入信息，信息在中樞處理后，反饋信息通過自主神經傳送至外周靶器官，調節胃腸道動力、敏感性、通透性、炎癥及免疫功能等，進而引起FGIDs的胃腸道癥狀［5］。

1 自主神經參與功能性胃腸病的病理生理過程

自主神經系統（autonomic nervous system，ANS）參與維持胃腸道各種功能的穩態，其包含交感和副交感神經系統。副交感神經系統包括迷走及盆神經。支配胃腸道的迷走神經傳入纖維周圍突終止于胃腸道壁的各層結構內，形成各種類型的神經末梢，中樞突上行后主要終止于孤束核［6，7］，孤束核發出纖維投射于臂旁核、中央杏仁核、室旁丘腦核、下丘腦內外、腦室旁區等腦區［8］，這些腦區與控制食物攝取、情緒和行為反應、疼痛處理密切相關。中樞神經系統整合迷走神經傳入的機械及化學信息，并向迷走神經傳出纖維起點的迷走神經背側運動核（dorsal motor nucleus of the vagus nerve，DMVN）和交感神經傳出纖維起點的脊髓中間外側柱發出下行纖維，從而調節自主神經活動［9，10］。調節胃腸道的交感神經節前纖維來自脊髓中間外側柱，主要發出4 種類型的節后纖維支配胃腸道，包括血管收縮纖維、運動抑制纖維、分泌抑制纖維和稀疏地支配黏膜、非括約肌、淋巴組織的纖維［11］。

1.1 自主神經參與胃腸動力紊亂 嘔吐、腹瀉、便秘和其他許多FGIDs 的胃腸道癥狀由胃腸道動力紊亂造成，自主神經在胃腸運動中起著重要作用，迷走神經激活和/或交感神經抑制可增強胃腸運動。在動物中，經皮迷走神經刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation，VNS）已被發現通過抑制交感神經并增強迷走神經改善胃腸運動障礙［12］。Shi 等人和Huang 等人各實施一項隨機對照試驗，評估了便秘型IBS 患者在4 周VNS 后相較于對照組血清TNF-α和IL-6 水平降低、迷走神經張力增高、腹部疼痛及便秘較前明顯改善，并通過相關性分析認為VNS 通過增強迷走神經活動，調節腸道運動及敏感性，從而改善便秘及腹痛癥狀［13，14］。

1.2 自主神經參與內臟高敏感 在功能性胸痛、功能性消化不良、腸易激綜合征等FGIDs 中，腹痛、腹脹、腹部不適與胃腸動力的關聯性不大，可用內臟高敏感性解釋。自主神經可通過胃腸道免疫失調、炎癥和屏障功能受損引起肥大細胞低度活化和炎性介質的分泌增多，可以改善對腸道黏膜和肌間神經叢接收器的敏感度，從而導致內臟的高敏感［15］。迷走神經通過3 種方式發揮免疫抗炎作用：（1）迷走神經傳入纖維-孤束核-下丘腦室旁核，從而涉及下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）的神經內分泌通路，腎上腺釋放的皮質類固醇激素使促炎細胞因子分泌減少，進而發揮全身抗炎作用；（2）膽堿能相關抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP），通過腸內神經元迷走神經傳出纖維間接作用于附近巨噬細胞的α7-煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR），抑制其釋放促炎細胞因子如TNF-α、IL-1β 等，快速且準確特異地發揮局部免疫抗炎作用［16］；（3）脾交感神經抗炎通路，迷走與脾交感神經相互作用，抑制促炎因子的釋放，但目前這條通路具體機制尚不明確［17］。同時由于中樞ANS 與疼痛感知網絡區域有很大重疊，包括下丘腦、杏仁核、島葉皮質、前扣帶回等，迷走神經具有疼痛抑制作用的另一潛在機制可能是其將信息通過孤束核傳至中樞ANS 如臂旁核等，進而產生下行疼痛抑制信號［18］。研究表明更強的副交感神經活動與更低的疼痛感知相關［19，20］，低強度VNS 通過激活迷走神經傳入Aβ纖維減少內臟疼痛［21］，而迷走神經切除術增加疼痛［22］。交感神經具有抗炎和促炎的雙重作用，由于交感神經、腸神經系統、黏膜免疫功能之間存在復雜的相互作用，其對炎癥效應介導的具體途徑需更多研究闡明。在動物模型中發現通過α2腎上腺素受體介導的促炎作用和通過β3腎上腺素受體介導的抗炎作用的證據［23］。交感神經也參與內臟高敏性，CAN對其下行抑制減弱，使得內臟痛覺閾值降低［24］。在慢性內臟疼痛的大鼠模型中發現α2腎上腺素受體激動劑和α1腎上腺素受體拮抗劑，可以降低內臟超敏反應，并增強疼痛。化學交感神經切除術和手術交感神經切除術導致慢性內臟超敏反應的喪失［25］。

2 心率變異性（heart rate variability， HRV）在功能性胃腸病中的應用

評估自主神經功能的方式多種多樣，包括HRV、壓力反射敏感性（baroreflex sensitivity，BRS）、Ewing 試驗、瞳孔測量、血/尿兒茶酚胺測定、交感神經皮膚反應等，其中HRV 雖然理論上評估心臟自主神經功能，但已證實心臟自主神經與胃腸道自主神經具有相關性［26，27］，被用作胃腸道ANS 的間接標記物［28，29］，由于其客觀、無創、廉價、便捷的特性已廣泛用于FGIDs患者自主神經功能的評估。

2.1 HRV 的相關概念 心率變異性（HRV）是指相鄰R-R 間期之間的間隔變化。HRV 分析包括3種分析方法：時域、頻域、非線性域分析［30］。時域分析主要是通過分析RR 間期的統計指標得出ANS 的總張力變化，常用的時域指標有平均正常RR間期標準差（SDNN）、相鄰RR 間期的均方根（RMMSD）、相差大于50 ms 相鄰RR 間期占RR 間期總數的百分比（pNN50）以及相鄰RR 間期之差的均方根（RMMD）等。頻域分析方法將RR 間期時間序列通過時頻分析的方法得到頻譜信息，臨床主要意義是記錄交感神經及迷走神經功能變化，常用的頻域分析指標有總功率（TP）、超低頻功率（ULF）、極低頻功率（VLP）、低頻功率（LP）和高頻功率（HF）。非線性域分析方法常用分析指標有熵和龐加萊圖等［31］。3 種分析方法各有優缺點，時域指標計算簡單，但不易區分副交感和交感系統的活動；頻域指標計算方法雖略為復雜，但彌補了時域指標不能區分交感和副交感的不足；非線性指標因其代表的臨床意義不明，尚未廣泛使用。

2.2 功能性胃腸病的HRV 指標特點 FGIDs患者相對于健康對照存在HRV 異常。研究將IBS患者依據糞便類型、腹痛嚴重程度、病程長短、有無焦慮或抑郁分組時，發現腹瀉型IBS［32］、腹痛嚴重［33］、病程長、合并焦慮抑郁患者［34］存在HRV 的異常。在IBS 患者中發現腹痛與HRV 中的TP 和LP 呈正相關［35］。IBS患者HRV 的最新元分析中發現，IBS相對于健康對照HF降低，提示副交感神經活動減低或交感神經功能增強［36］。Polster 等人對IBS 患者的HRV比較發現白天、站立試驗期間的HRV 顯著低于對照組，而夜間、仰臥位期間則無明顯差別，解釋為當ANS面臨更多“挑戰”時，IBS無法像對照組有效地應對心理或生理應激，更容易顯現出異常的HRV；并對IBS 患者進行主成分分析及正交偏最小二乘方判別分析，發現年齡較大女性及腹瀉患者更容易出現異常HRV［37］。同時HRV與胃腸道癥狀嚴重程度、病程長短相關［38］。由于壓力誘導的下丘腦-垂體-腎上腺素軸及ANS 的功能障礙在FGIDs 中得到公認，越來越多的研究評估了FGIDs 患者應對應激源時的自主神經功能變化，如Cheng 等人在校正了性別、年齡、體重指數、當前焦慮狀態等因素后發現IBS 患者較健康對照在應對內臟應激源-乙狀結腸鏡檢查期間HF 減低及LF/HF 增高不顯著，病程長的IBS 患者更明顯，提示IBS 的ANS 在應對內臟應激源時表現遲鈍［39］。Kano等人與Cheng得到相似的結果，IBS患者病程越長，LF/HF 增高越不顯著，提示這些患者的ANS“鈍化”［18］。而Tillisch 等人發現IBS 患者在直腸乙狀結腸擴張期間交感神經活動增強，副交感神經活動減低，且差異主要見于男性［40］。Walker等人的一項前瞻性研究發現，在串行減法任務等應激狀態下腹痛持續組女性相較于腹痛緩解組女性SDRRI 及HF 顯著減低，即年輕女性、持續腹痛患者更易出現HRV異常，提示副交感神經功能減退［41］。Kursat 等人發現，功能性消化不良（FD）相較于健康對照組RMMSD、SDNN、pNN50均減低，提示副交感神經張力下降［42］。Guo 等人對FD 患者胃排空功能及HRV 測定，發現50.9%的患者有近端胃排空延遲，其HF明顯減低，并相對于餐后胃排空正常的FD 患者LF/HF 明顯增高，認為近端胃排空延遲可能是由于餐后迷走神經活動減少導致的交感迷走神經平衡中斷所致，改善迷走神經活動可能是治療FD 患者的一種有效的治療方法［43］。Hoshikawa等人未發現反芻綜合征患者的評估迷走神經指標RMSSD 與健康對照存在區別，但由于其只納入10例患者，可能犯二類錯誤［44］。

2.3 HRV 在FGIDs 治療中的應用 FGIDs 的治療有藥物治療和非藥物治療。藥物治療包括止瀉、解痙等，是目前FGIDs 的主要治療方案。非藥物的補充治療包括認知行為療法（CBT）、腸道靶向催眠療法、身心療法、正念療法、益生菌等［45，46］。一項對便秘型腸易激綜合征患者實施的隨機對照研究發現，接受8 周CBT 治療后的試驗組胃腸道癥狀、焦慮、抑郁程度明顯低于對照組，且HRV 中的HF 明顯升高、LF/HF 比低于對照組，24周隨訪時癥狀持續改善［47］。Huang 等人評估了便秘型IBS 患者在4 周VNS 后相較于對照組腹部疼痛及便秘較前明顯改善，且HRV中的HF升高、LF/HF比低于對照組，得出VNS通過調節自主神經改善胃腸道癥狀［14］。對于功能性消化不良患者研究發現應用CBT治療［48］及VNS均可有效改善癥狀［49，50］。CBT、身心療法等治療改善胃腸道具體機制尚不完全清楚，Winggassen 等人認為心理治療通過改變疾病特定的認知、行為、焦慮的中介作用改善FGIDs的癥狀［51］。

自主神經的評估指標可作為FGIDs 補充治療療效評價的客觀指標及預測療效指標。雖然補充治療證實可改善患者胃腸道癥狀、心理健康和生活質量，但由于需要接受合格訓練的醫師及患者承擔高昂費用，限制了上述治療在臨床的普及，因此識別哪些患者能從中更多或更少收益尤為重要，Jarrett等人發現CBT在改善交感神經張力較高的IBS患者腹痛方面的效果可能較差［52］。Davydov等人將IBS患者隨機分為步行組或瑜伽組，評估2 周治療前后的胃腸道癥狀、HRV、BRS，報告BRS可作為步行/瑜伽治療療效預測指標，低BRS患者瑜伽后腹痛嚴重程度顯著降低，但對于步行組，腹痛程度的降低與較高BRS 相關［53］。FGIDs研究結果的評估主要是對患者進行量表評估，具有一定的主觀性且回顧性，Magdalena 等進行一項元分析，納入在補充治療前后均進行HRV評估的6項研究，報告補充治療后改善了胃腸道癥狀和自主神經功能，并建議將HRV作為評估療效的客觀指標［46］。

3 總結與展望

自主神經參與FGIDs的病理生理過程，FGIDs患者存在自主神經功能障礙。HRV 與胃腸道癥狀、嚴重程度、病程等相關，且被報道可用于補充治療療效客觀評估及預測指標。未來研究可在以下方面擴展和深入：（1）深入自主神經參與FGIDs 發病機制的具體途徑研究，為FGIDs提供更多治療手段；（2）增加治療的前瞻性研究，為自主神經評估指標作為監控和預測治療效果的生物標記提供更多證據支持。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：宋艷惠負責設計論文框架、撰寫綜述；盛鑫負責論文修改、指導撰寫文章并最后定稿、審校；李存、楊淵負責論文修改。