VMAT技術下右側乳腺癌改良根治術后增加內乳區照射對危及器官劑量學的影響

袁小龍，張洪波，程菁菁，吳愛林，張朋

中國科學技術大學附屬第一醫院 放療科，安徽 合肥 230031

引言

放射治療在乳腺癌的綜合治療中具有重要的地位，在乳腺癌治療的不同階段均不可或缺，其中術后輔助治療尤為關鍵。術后腋窩淋巴結陽性（特別是淋巴結陽性數≥4 個）、T3-4 期的乳腺癌患者具有較高的局部復發率，國內外指南對這類患者均推薦行術后輔助放療[1-2]。研究證實乳腺癌術后放療可降低高危患者的局部復發率及遠處轉移風險，并且能提高無病生存率及總生存率[3-5]。乳腺癌改良根治術后標準放療方案為胸壁加鎖骨上下淋巴引流區放療，但是否包括內乳區放療仍存在一定的爭議[6-10]。內乳區放療作為乳腺癌患者術后放療區域淋巴引流區照射組成部分，包含此區域必然會增加危及器官的照射體積，特別是左側乳腺癌患者，心臟體積劑量增加難以避免。內乳區預防放療有必要去權衡乳腺癌的復發風險、心肺等危及器官的放療劑量，避免術后放療增加的死亡風險抵消可能的生存獲益。近些年來，隨著放療技術的進步和治療計劃的不斷優化，不僅能保證靶區的適形度和放療劑量的均勻性，而且也提高了心肺等危及器官照射的安全性，逐漸讓內乳照射成為可能。研究表明，對于術后內乳復發的乳腺癌患者，在進行挽救性治療后的5年總生存期僅為30%[11]，所以有必要選擇具有高危復發風險的患者行內乳區放療。研究表明，內乳轉移的高危因素包括腋窩淋巴結轉移數≥4個、腋窩淋巴結陽性且腫瘤位于內象限、T3 期且年齡小于35 歲、T2 期且腋窩淋巴結陽性、T2 期且腫瘤位于內象限[12]。本研究收集了82 例右側乳癌改良根治術患者，采用容積旋轉調強放療（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT）技術分別制定了包或不包含內乳區的兩種放療計劃，觀察兩種計劃下心肺等危及器官受照劑量的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年7 月至2022 年7 月就診于中國科學技術大學附屬第一醫院的82 例局部晚期的女性右側乳腺癌患者，所有患者均接受右乳房切除+腋窩淋巴結清掃術，均未行乳房重建術，年齡30～71 歲（中位數47 歲）。

1.2 方法

1.2.1 CT模擬定位

患者仰臥在多功能乳腺托架上，雙側手臂上舉置于臂托上，上臂部和腕部給予支撐；用無偽影定位標記在腋中線、手術瘢痕及對側乳腺下皺褶予以標記；在胸壁表面增加0.5 cm 組織補償物以確保足夠的皮膚劑量；用熱塑型膜將患者頭部及胸部進行固定，待熱塑膜冷卻成型后移除；記錄頭枕、腕托、臂托、體膜等處擺位數據。大孔徑螺旋CT 掃描，從頦下至膈下5 cm，層厚0.25 cm。將CT 圖像傳至Pinnacle 工作站。

1.2.2 靶區勾畫

參照EORTC 乳腺癌靶區勾畫指南，臨床靶區（Clinical Target Volume，CTV）包括患側胸壁、同側鎖骨上下及內乳淋巴引流區。① 胸壁CTV：上界為鎖骨頭下緣，下界參考對側乳腺下皺襞，內界不超過胸骨旁，外側界參照對側乳腺外側界，前界為皮膚，后界為胸大肌、肋骨及肋間肌；② 鎖骨上區CTV：上界為環狀軟骨的下緣，下界為頸內靜脈與鎖骨下靜脈匯合處，內界為頸內靜脈內側緣和斜角肌外側緣，外界為胸鎖乳突肌及第一肋鎖結合處，前界為胸鎖乳突肌或鎖骨內側，后界為斜方肌前緣；③ 鎖骨下區CTV ：鎖骨下靜脈上5 mm，下界為鎖骨下靜脈下5 mm，內界為頸內靜脈和鎖骨下靜脈結合處，外界為胸小肌內側緣，前界為胸大肌，后界為腋靜脈后方5 mm；④ 內乳區CTV：上界為鎖骨上區的下界，下界為第4 前肋的上緣，前界為內乳動靜脈的前緣，后界為胸膜，內界為內乳靜脈內側5 mm，外界為內乳靜脈外側5 mm。

1.2.3 計劃設計及危及器官劑量

患者均采用Elekta Versa HD 加速器6 MV X 線以及Philips Pinnacle3 V16.2 計劃系統設計VMAT 計劃。VMAT 計劃采用300°～180°及180°～300°雙弧設計，采用smart Arc 計劃優化方式，并通過筒串卷積算法（Collapsed Cone Convolution，CCC）進行計算，含內乳淋巴結引流區[PTV-IMN（+）]及不包含內乳區[PTV-IMN（-）]。計劃處方劑量為50 Gy/25 次/5 周，要求95%計劃靶區（Planning Target Volume，PTV）不小于處方劑量。同時對靶區的劑量參數進行了評估，相關參數包括：V95%、V110%、Dmean、均勻指數（Homogeneity Index，HI）和適形指數（Conformal Index，CI）。劑量限制為同側肺V20Gy＜30%，Dmean＜16.0 Gy，健側肺V5Gy＜20%；心臟V5Gy＜40%，Dmean＜8.0 Gy；冠脈右主干RADmean＜35.0 Gy；脊髓Dmax＜45.0 Gy；對側乳腺Dmean＜5.0 Gy。

1.2.4 評估參數

通過劑量體積直方圖統計心臟和肺等危及器官的劑量學參數值，包括心臟Dmean、V5Gy、V10Gy、V20Gy、V30Gy、V40Gy、RADmean，患側肺的Dmean、V5Gy、V10Gy、V20Gy、V30Gy，健側肺V5Gy，對側乳腺Dmax和Dmean，以及脊髓Dmax和Dmean。

1.3 統計學分析

采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析，對符合正態分布的連續變量使用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 靶區劑量學比較

對比了內乳組和非內乳組放療靶區體積劑量學參數，兩組V95%、V110%、CI、Dmean比較均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 右乳癌改良根治性術后放療靶區體積劑量參數的比較（±s）

表1 右乳癌改良根治性術后放療靶區體積劑量參數的比較（±s）

項目PTV-IMN（-） PTV-IMN（+） t值P值V95%96.67±0.7296.73±0.67-0.78 0.451 V110%0.57±0.430.64±0.52-0.93 0.352 Dmean/Gy50.21±0.1850.17±0.21-0.54 0.637 HI0.15±0.010.17±0.01-1.49 0.158 CI0.67±0.060.72±0.08-0.62 0.563

2.2 肺劑量學比較

兩種計劃的肺部劑量學參數如表2 所示。增加內乳區放療會一定程度增加患側肺V5Gy、V10Gy、V30Gy、Dmean，且差異有統計學意義（P＜0.05）。對于是否行內乳區照射并未增加患側肺V20Gy，結果無統計學差異（P＞0.05）。

表2 右乳癌改良根治性術后肺體積劑量參數的比較（±s）

表2 右乳癌改良根治性術后肺體積劑量參數的比較（±s）

項目PTV-IMN（-） PTV-IMN（+） t值P值患側肺V5 Gy50.44±1.3150.86±1.64-3.16 0.002 V10 Gy35.68±1.2936.16±1.70-2.47 0.016 V20 Gy24.69±0.8724.89±0.93-1.72 0.091 V30 Gy16.41±0.9417.83±0.78-8.95 ＜0.001 Dmean/Gy 14.61±0.8214.98±0.58-3.52 0.001健側肺V5 Gy7.37±3.768.43±4.14-2.66 0.010

2.3 心臟的劑量學比較

兩種計劃的心臟及冠脈劑量學參數如表3 所示。心臟的照射劑量是乳腺癌放療關注的重點，對比發現內乳組在心臟V5Gy、V10Gy、V20Gy、Dmean以及RADmean的照射劑量均有增加，且差異有統計學意義（P＜0.05）。增加內乳放療時心臟的Dmean較非內乳組增加了1.58 Gy 然而，并未發現兩組計劃在V30Gy、V40Gy方面有統計學差異（P＞0.05）。將82 例乳腺癌患者按時間分組統計分析，發現2021—2022 年內乳組計劃較2019—2020 年心臟的V30Gy、Dmean、RADmean有降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表3 右乳癌改良根治性術后放療心臟體積劑量參數的比較（±s）

表3 右乳癌改良根治性術后放療心臟體積劑量參數的比較（±s）

項目PTV-IMN（-） PTV-IMN（+） t值P值V5 Gy3.08±1.9216.02±3.53 -28.20 ＜0.001 V10 Gy0.91±0.573.02±2.10-7.65 ＜0.001 V20 Gy0.01±0.040.46±0.21 -15.30 ＜0.001 V30 Gy00±0.01-1.83 0.060 V40 Gy00 Dmean/Gy2.17±0.523.75±0.41 -18.27 ＜0.001 RADmean/Gy 1.23±0.423.94±1.18 -20.07 ＜0.001

表4 右乳癌改良根治性術后增加內乳區放療心臟體積劑量參數在2019—2020年與2021—2022年的比較（±s）

表4 右乳癌改良根治性術后增加內乳區放療心臟體積劑量參數在2019—2020年與2021—2022年的比較（±s）

項目2019—2020年（38例）2021—2022年（44例）t值 P值V5 Gy16.33±2.8815.64±4.210.76 0.449 V10 Gy 3.23±2.632.84±1.560.67 0.507 V20 Gy0.49±0.240.43±0.210.89 0.379 V30 Gy0.01±0.0202.85 0.006 V40 Gy00 Dmean/Gy3.85±0.403.63±0.352.37 0.021 RADmean/Gy4.66±1.083.39±0.855.19 ＜0.001

2.4 對側乳腺、脊髓的劑量學比較

PTV-IMN（+）組健側乳腺Dmean、脊髓Dmax略高于PTV-IMN（-）組，對側乳腺Dmax和脊髓Dmean兩者無差異（P＞0.05），見表5。

表5 右乳癌改良根治性術后放療部分危及器官劑量參數的比較（±s，Gy）

表5 右乳癌改良根治性術后放療部分危及器官劑量參數的比較（±s，Gy）

項目PTV-IMN（-） PTV-IMN（+） t值P值對側乳腺Dmax17.70±3.4518.20±3.56 -1.46 0.149 Dmean2.46±0.753.67±0.87-9.64 ＜0.001脊髓Dmax20.92±3.6025.57±7.37 -5.27 ＜0.001 Dmean8.54±6.969.15±5.42-1.03 0.251

3 討論

在乳腺癌放射治療中，治療的目標是盡可能地減少心肺的照射劑量，同時保證靶區足夠的治療劑量。為降低乳腺癌術后局部復發的風險，目前指南推薦對胸壁和鎖骨上下引流區進行照射，治療獲益已達到共識[3]。內乳淋巴結是乳腺癌淋巴引流的主要途徑之一，但對于包含內乳區放療是否能帶來生存獲益仍存在一定的爭議。未經治療的內乳區域的臨床復發率較低，僅為1.5%[12]，但這些淋巴結中的亞臨床疾病可能隨后轉移到遠處而沒有在該區域表現出來。

關于是否應將內乳區納入計劃靶區目前仍未形成共識，但越來越多的研究也逐漸證實了內乳的放療價值。法國的隨機研究機構入組了1991—1997 年腫瘤位于內象限或腋窩淋巴結陽性的1334 例乳腺癌患者，所有患者術后均接受胸壁及鎖骨上淋巴結引流區照射并隨機聯合或不聯合內乳區照射。經過中位11.3 年隨訪發現，兩組總體生存率相近（62.6%vs.59.3%，P=0.08），亞組分析亦未提示有生存獲益[13]。DBCG-IMN 的研究入組2003—2007 年3089 例乳腺癌術后腋窩淋巴結陽性患者，所有患者均接受胸壁、腋窩和鎖骨上區放療，其中1492 例右側乳癌患者行內乳區放療、1597 例左側乳癌患者未接受內乳區放療，內乳區放療組的8 年總生存率為75.9%，而非內乳區放療組為72.2%（絕對獲益3.7%），死亡危險比為0.82（95%CI：0.72～0.94，P=0.005）。亞組分析顯示腫瘤位于內象限、中央區或腋窩陽性淋巴結≥4 個具有更明顯的生存獲益[14]。EORTC 22922/10925 入組4004 例乳腺癌原發灶位于中央象限、內象限或位于外象限但腋窩淋巴結陽性的患者，經過中位10.9 年隨訪后發現，內乳區放療提高患者的無病生存（Disease-Free Survival，DFS）（72.1%vs.69.1%，P=0.04)、無遠處轉移生存（78%vs.75%，P=0.02），并降低乳腺癌相關死亡率（12.5%vs.14.4%，P=0.02）[15]。韓國的一項多中心隨機對照研究結果顯示，內乳區放療組和非內乳區放療組之間的7 年DFS 率沒有顯著差異（81.9%vs.85.3%，P=0.22）。但亞組分析發現腫瘤位于中央或內側的患者中內乳區放療組的DFS 率更高（91.8%vs.81.6%，P=0.008），7 年的總體死亡率亦低于非內乳區放療組（4.9%vs.10.2%，P=0.04）。兩組的不良反應發生率無差異，包括心臟毒性作用和放射性肺炎[16]。關于法國的研究結果陰性可能是因為入組患者包括了很多低危患者，也有可能是采用了二維放射治療技術，對放療靶區的劑量學評估不足。從之后幾個大型隨機研究結果來看，逐步凸顯了內乳放療帶來的生存獲益。

過度的放射治療可能會導致心臟和肺功能受損，特別是在放射治療后的前10 年內，主要的冠狀動脈事件發生率會有明顯升高，尤其是在左側乳腺癌的患者中。研究顯示，乳腺癌術后放療患者心臟平均劑量與冠狀動脈不良事件發生率及心臟病死亡風險呈正相關[17]。當心臟Dmean每增加1 Gy，主要冠狀動脈事件的發生率就會增加7.4%[18]，放療后心臟病死亡的風險比為0.041/Gy[19]。當然，冠心病的發生率并不等于心臟死亡率，現有研究表明，心臟平均劑量為4 Gy 時，對不吸煙者女性乳腺癌患者的心臟死亡率只增加0.3%[20]。在二維放射技術年代，右側乳腺癌患者在根治術后放療過程中心臟的平均劑量為0.9～14.0 Gy，內乳區放療會增加2～10 Gy[21]。本研究入組的右側乳腺癌患者增加內乳放療時心臟的平均劑量為3.75 Gy，相比非內乳組增加了1.58 Gy，與其他研究結果類似[22]。結合上述的幾個隨機對照研究，對于存在高危因素的患者，當心臟的平均劑量控制得比較低的情況下仍能帶來生存獲益，特別是不吸煙患者。乳腺癌術后內乳放療也會一定程度上增加雙側肺的照射劑量，這可能與放療后繼發性肺癌的發生相關。放射性肺炎風險是乳腺癌放療患者中的重要放療并發癥，患側肺的V5Gy、V10Gy、V20Gy、Dmean是常用的劑量學影響因子，但目前以哪個作為主要研究因子仍存在爭議。但越來越多的研究證明肺V20Gy與≥2 級肺炎風險增加相關[15，23-24]。本研究發現，內乳區放療并未增加患肺V20Gy，而Dmean只增加了0.37 Gy，對肺臟放療劑量的增加有限。同時嚴格按照同樣的標準下勾畫放療靶區，并將2021—2022 年的放療計劃與2019—2020 年的進行對比發現，心臟的Dmean以及RADmean較前有下降，說明隨著放療實踐經驗的增加，放療計劃不斷優化，心臟的照射劑量有進一步的降低空間。

在目前的臨床工作中，由于考慮到內乳放療會增加心肺的劑量，很多醫療機構仍不作為常規預防照射區域，特別對于左側乳腺癌。本研究發現，對于右側乳腺癌增加內乳區放療并未明顯增加心肺等危及器官的放療劑量，故對于部分高危的乳腺癌患者在接受輔助放療時，如果能嚴格控制心肺的放療劑量，可考慮將內乳區包括在內。雖然對于乳腺癌輔助放療中內乳的照射仍未有嚴格共識，但隨著放療技術的發展及計劃的優化，將心肺劑量的增加限制在一定的安全范圍內是可能的。同樣也需要開展更多的臨床研究，進一步篩選出需要行內乳區放療的高危乳腺癌患者，同時未來研究也需要重點考慮左側乳腺癌。