基于CHPS的替加環素致低纖維蛋白原血癥的主動監測研究

錢佩佩，曹凱*，徐炳欣，錢哲，趙亮

河南科技大學附屬許昌市中心醫院，1 藥學部，2 卒中中心，許昌 461000

纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）通過參與血栓形成、血小板聚集和纖維蛋白溶解在止血過程中發揮了關鍵作用。FIB減少可引起凝血功能障礙，導致出血甚至危及患者的生命安全［1-3］。替加環素是第1個用于臨床的可供靜脈注射的甘氨酰環素抗菌藥物，具有廣譜、抗菌活性強的特點，對常見致病菌或多重耐藥菌具有良好的抗菌活性［4-6］。近年來，陸續有替加環素致低纖維蛋白原血癥（hypofibrinogenemia，HF）的研究報道［7-9］。2020年7月，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準Amneal制藥修訂注射用替加環素說明書，在其用法用量、警告和注意事項中增加：接受本藥治療有HF相關報道，應獲取患者包括FIB在內的基線凝血參數，并在治療期間定期監測［10］。

中國醫院藥物警戒系統（China Hospital Pharmacovigilance System，CHPS）是由國家藥品監督管理局藥品評價中心開發的信息系統，具有藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）輔助報告、主動監測、藥品評價等功能。目前，大部分哨點醫院在利用CHPS開展日常ADR監測后，ADR上報數量和質量均有明顯提升［11-12］，但利用CHPS開展主動監測和評價的哨點醫院相對較少。基于此，本研究利用CHPS對替加環素致HF開展主動監測，分析相關發生情況和危險因素，旨在為臨床安全使用替加環素提供參考，同時為醫療機構利用CHPS開展藥品評價積累經驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料和主動監測方案

選取2019年1月1日～2021年6月30日期間于該院使用替加環素治療的418例住院患者作為研究對象。

納入標準：①年齡≥18歲者，性別不限。②替加環素使用療程＞2天者。

排除標準：①患有原發性凝血功能障礙和出血性疾病者。②FIB基線值＜2.0g/L或缺失者。③臨床資料不完整者。

主動監測方案：根據入排標準，在CHPS中建立主動監測方案，對使用替加環素后發生HF的病例（FIB＜2.0g/L）進行預警（圖1）。

圖1 通過CHPS構建替加環素致HF的主動監測方案和監測結果

對于CHPS初篩的預警病例，由該院2名ADR專職監測人員根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》培訓教材［13］中的關聯性評價方法逐一評價。評價結果不一致的，與第3名臨床藥師討論后確定。最終將關聯性評價等級為“可能”及以上的病例作為研究對象納入分析。

1.2 研究方法

收集患者性別、年齡、相關檢驗指標、基礎疾病、感染部位、致病菌、替加環素使用情況和聯合用藥情況等臨床資料。根據使用替加環素后是否發生HF分為HF組（FIB＜2.0g/L）和非HF組（FIB≥2.0g/L），分析HF相關臨床特點，并采用多因素Logistic回歸分析法分析替加環素致HF的危險因素。

1.3 統計學方法

應用SPSS 22.0軟件進行數據的處理和分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗理論頻數較少時采用連續校正或Fisher精確檢驗。替加環素致HF的危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析，將單因素分析中P＜0.2的變量和臨床中可能與替加環素致HF有關的因素納入多因素Logistic回歸分析計算優勢比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床資料

根據CHPS主動監測結果（圖1）可知，該院2019年1月1日～2021年6月30日期間使用替加環素治療的年齡≥18歲、替加環素使用療程＞2天且在使用替加環素后進行FIB檢測的住院患者共279例，CHPS初篩的HF預警病例112例。排除FIB基線值＜2.0g/L或缺失的病例，并逐一進行關聯性評價后，最終納入患者186例。其中，男性131例，女性55例；年齡68（58.75，80）歲；發生HF者95例，HF發生率為51.08%。HF組血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）基線值［7.5（4.84，12.70）mmol/L］低于非HF組［8.70（5.90，17.98）mmol/L，P=0.025］，HF組FIB基線值檢測值［3.56（2.70，4.82）g/L］低于非HF組［5.04（3.84，6.40）g/L，Z=-5.295，P＜0.001］。兩組患者的其他臨床資料比較均無統計學差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 替加環素使用情況分析

186例患者中，144例患者日維持量為藥品說明書推薦量，均為100mg/d（50mg/次，q12h）。42例患者日維持量超出藥品說明書推薦量，均為200mg/d（100mg/次，q12h）。兩組比較無統計學差異（χ2=2.546，P=0.111）（表2）。186例患者中，116例患者首劑負荷量加倍。兩組比較無統計學差異（χ2=0.967，P=0.326）（表2）。186例患者使用替加環素的療程為8（5，12）天，HF組與非HF組的療程分別為9（6，13）天和6（4，12）天，兩組比較具有統計學差異（Z=-3.063，P=0.002）（表2）。HF組中，95例患者檢驗出發生HF的時間為（5.92±3.29）天。發生HF后，38例患者在停用替加環素后FIB值恢復至參考值范圍內的時間為停藥后的4（3，6）天，6例患者在使用替加環素期間FIB值恢復至參考值范圍內的時間為用藥后的（9.5±9.67）天。其余51例患者在停用替加環素后直至出院FIB未恢復正常或檢驗數據缺失。

表2 兩組替加環素使用情況比較 n（%），M（Q1，Q3）

2.3 聯合應用藥物情況

對部分可降低FIB的藥物（頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、丙戊酸鈉、蛇毒類藥物）［14-16］聯合應用情況進行了統計，結果顯示兩組比較無統計學差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組聯合應用藥物情況比較 n（%）

2.4 替加環素致HF的危險因素

將兩組患者臨床資料比較中P＜0.2的變量和可能與替加環素致HF有關的因素，即BUN、FIB、凝血酶時間、休克、皮膚軟組織感染、血流感染、日維持量［17-18］和使用療程納入多因素Logistic回歸分析。結果顯示，日維持量超出藥品說明書推薦量為替加環素致HF的獨立危險因素（OR=2.726，95%CI：1.112～6.685，P=0.028），FIB和BUN基線水平與HF的發生呈負相關，替加環素使用療程與HF的發生呈正相關。根據受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，以BUN 19.125mmol/L為臨界值（cut-off值）時，敏感度為0.958，特異度為0.242，約登指數最大；以凝血酶時間16.65s為臨界值時，敏感度為0.511，特異度為0.622，約登指數最大；以替加環素使用前末次FIB檢測值3.685g/L為臨界值時，敏感度為0.737，特異度為0.538，約登指數最大；以替加環素使用療程6.5天為臨界值時，敏感度為0.547，特異度為0.802，約登指數最大（表4）。

表4 替加環素致HF的多因素Logistic回歸分析

3 討論

目前，關于替加環素致FIB降低的機制尚不明確。研究認為［19］，替加環素為一種廣譜抗生素，絕大部分以原型形式經腸道排出，易引起腸道菌群失調，使患者缺乏維生素K進而導致凝血功能障礙。也有研究認為［9，20］，替加環素可能通過降低白介素-6（interleukin-6，IL-6）等細胞因子的水平影響FIB的生物合成，從而引起HF。本研究結果顯示，FIB基線值與使用替加環素后HF的發生呈負相關，這與Hu等［17］研究結果相符。通過ROC曲線確定的FIB截斷值為3.685g/L，提示臨床在使用替加環素前，應關注患者的FIB檢測值，評估患者發生HF的風險，以免影響患者后續的抗感染治療。

多項研究發現［17，21-23］，FIB水平降低與替加環素使用療程相關。其中，部分研究顯示替加環素使用療程＞14天為替加環素致FIB下降的獨立危險因素。本研究結果顯示，替加環素使用療程與使用替加環素后HF的發生呈正相關。通過ROC曲線確定的截斷值為6.5天，提示臨床應用替加環素時，應根據患者的感染程度合理控制用藥療程，并在用藥過程中定期監測FIB值變化。

本研究結果顯示，日維持量超出藥品說明書推薦量是替加環素致HF的獨立危險因素。替加環素日維持量200mg/d發生HF的風險是藥品說明書推薦日維持量100mg/d的近3倍，這與Hu等［17］和Zhang等［18］發現替加環素使用劑量與患者FIB水平降低有關的結論較為一致，提示臨床使用替加環素的過程中，應根據患者的感染程度合理選擇用藥劑量，避免超說明書大劑量用藥。

研究發現［24-25］，腎功能衰竭（無論是否需要透析）為替加環素致HF的危險因素。在本研究中，HF組與非HF組的BUN基線水平分別為7.5（4.84，12.70）mmol/L和8.70（5.90，17.98）mmol/L，兩組比較具有統計學差異（Z=-2.236，P=0.025）。多因素Logistic回歸分析提示，BUN基線值與使用替加環素后HF的發生呈負相關，這與Zhang等［24］的研究結果有差異。多項研究表明［26-27］，慢性腎病患者不論是否合并慢性腎功能衰竭，均存在高凝狀態，可引起FIB含量增高，可能會在一定程度上抵消替加環素引起的FIB降低。

本研究通過在CHPS設置檢索條件開展主動監測，可更加精準地識別可疑病例，有效減少ADR漏報率。同時，“評價項目管理”中的“報告多維分析”和“項目數據導出”功能可快捷地收集患者的基本資料和臨床特征，提高數據的采集效率，為進一步開展藥品評價相關統計學分析提供了極大的便利。

但需要注意的是，在利用CHPS構建評價方案時，一定要準確理解“檢索維度”、“檢索項”、“關系運算符”、“檢索關鍵詞”和檢索條件控制區中“邏輯關系”的意義。設置檢索條件一定要邏輯嚴謹，并經過嚴格驗證。如本研究在初期構建評價方案時，曾先后使用“AND”和“NOT”關系運算符編輯排除標準中“FIB基線值＜2.0g/L”的檢索條件。但在人工復核時，發現在檢索結果中出現了不符合入選標準和排除標準的病例。逐一驗證后發現，發生此情況是由于忽視了檢索項“檢驗時間”不是特指用藥前的末次檢驗時間，而是包括了用藥前的所有檢驗時間，從而導致研究對象范圍擴大或縮小的情況，只能通過后期人工排除。建議CHPS技術服務平臺在相關的檢索維度和檢索項中添加諸如“末次檢驗時間”等特殊時間節點的檢索項或設置相應邏輯關系以使主動監測結果更加精準，進一步滿足主動監測和藥品評價工作的實際需要。

本研究基于CHPS對替加環素致HF的發生率、臨床特點和相關危險因素進行了探討，提示替加環素日維持量、使用療程、FIB和BUN基線值與HF相關。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究為單中心、觀察性研究，存在一定的選擇偏倚；其次，本研究評估了部分可致FIB降低藥物的聯合應用情況，未分析替加環素使用期間相關藥物具體的使用情況，因此可能無法準確反映聯用藥物對HF的影響。下一步，還需要開展相應的多中心、前瞻性研究進一步驗證和完善相關的研究結果。