拉貝洛爾聯(lián)合低分子肝素強(qiáng)化方案治療子癇前期合并胎兒生長受限的療效觀察

王桂青，丁竟成，熊輝

1 信陽市中心醫(yī)院產(chǎn)科，信陽 464000；2 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科，鄭州 450000

子癇前期是一種常見的妊娠期并發(fā)癥，多發(fā)于妊娠20周以后，主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿及多系統(tǒng)功能障礙等，發(fā)病率可達(dá)3%～8%［1-2］。子癇前期患者由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受損而導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，容易造成血液濃度升高，還可降低孕婦血容量，增加外周阻力，造成胎兒缺氧缺血，進(jìn)而引起胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）。FGR會造成胎兒發(fā)育障礙、窒息，甚至是死亡，對母體和胎兒安全均構(gòu)成極大威脅，因此對子癇前期合并FGR患者采取積極有效的治療措施十分重要［3-4］。臨床治療子癇前期合并FGR常用的方法是靜脈注射硫酸鎂，該方法可有效緩解痙攣，但鎂離子的有效濃度范圍相對較窄，濃度過高會對患者的呼吸系統(tǒng)、肝腎功能產(chǎn)生影響，故需尋找其他藥物進(jìn)行聯(lián)合治療［5］。拉貝洛爾是一種起效快、安全性高的藥物，能有效抑制α受體和β受體的生成，降低血管阻力，還可擴(kuò)張周圍血管，從而發(fā)揮降壓作用［6］；低分子肝素為抗凝劑，可通過抑制體內(nèi)凝血酶活性而達(dá)到抗凝的效果，從而改善患者的胎盤血供狀況、促進(jìn)胎兒生長發(fā)育［7］。本研究旨在探究拉貝洛爾聯(lián)合低分子肝素治療子癇前期合并FGR患者的臨床療效，以期為進(jìn)一步改善患者的母嬰結(jié)局提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月～2022年6月某院收治的80例子癇前期合并FGR患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組40例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理批號：xyzx20200312）。

表1 兩組一般資料比較 n=40

納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）［8］中有關(guān)子癇前期合并FGR的診斷者。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，伴有24h尿蛋白≥3.0g；胎兒體重、腹圍、臍動脈流量面積低于正常同期胎兒的10%，中腦動脈峰值血流速度大于正常同期胎兒的95%，羊水過多或過少。②單胎妊娠者。③年齡為22～36周歲者。④孕周為24～34周者。⑤在知情同意書上簽字者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在妊娠期其他合并癥者。②合并嚴(yán)重臟器疾病者。③肝腎功能異常者。④對本研究藥物過敏者。

1.2 治療方法

對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予硫酸鎂治療。取50ml的25%硫酸鎂注射液（揚州中寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024805，規(guī)格10ml∶2.5g）加入到500ml的5%葡萄糖注射液（成都青山利康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056816，規(guī)格3000ml∶150g）中并進(jìn)行靜脈滴注，滴速為30滴/min，qd。在血壓高于160/110mmHg時，給予硝苯地平片（湖南漢森制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H43021320，規(guī)格10mg）30mg/d以控制血壓。在血壓仍控制不佳時考慮靜脈用藥（如尼卡地平、酚妥拉明、尼莫地平等）進(jìn)行降壓，并配合鎮(zhèn)靜治療。給予地塞米松磷酸鈉注射液（桂林南藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H45020825，規(guī)格1ml∶2mg）靜脈滴注，10mg/次，bid，以促進(jìn)胎兒肺成熟。結(jié)合產(chǎn)婦身體情況給予補(bǔ)充白蛋白、氨基酸、葡萄糖、維生素等治療。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用鹽酸拉貝洛爾片（美羅藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H21023710，規(guī)格50mg）100mg/次，tid，并根據(jù)病情和血壓情況調(diào)整劑量；低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060191，規(guī)格0.5ml∶5000AXa單位）5000IU/次，qd。兩組均連續(xù)治療7天。

1.3 觀察指標(biāo)

①凝血功能。采集所有患者治療前后晨起空腹肘部靜脈血5ml，按照9∶1比例與檸檬酸鈉抗凝劑混合均勻，采用Microfuge 16臺式微量離心機(jī)（貝克曼庫爾特公司），在4℃條件下以3000r/min離心10min，取上清液待檢。采用Compact型全自動凝血分析儀（法國STAGO公司）測定纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）；采用Sysmex CA-1500型全自動血液分析儀（日本Sysmex公司）測定血小板計數(shù)（platelet count，PLT）；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定D-二聚體（D-dimer，D-D）水平，試驗所用人類D-二聚體ELISA試劑盒購自德國Merck公司（批號：RAB0648）。②臍動脈血流。治療前后，采用GE Voluson E8彩色超聲診斷儀（GE Ultrasound Korea，Ltd.）測定臍動脈血流參數(shù)，即聲束血流夾角＜60°，孕婦左側(cè)臥位，根據(jù)彩色信號的引導(dǎo)，于胎兒腹側(cè)進(jìn)行臍帶定位，取臍蒂部檢測胎兒臍動脈血流，選擇5～7個連續(xù)穩(wěn)定波形凍結(jié)圖像，計算胎兒收縮期峰值流速（systolic peak velocity，S）和舒張末期流速（end-diastolic velocity，D）的比值（S/D）、搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）及阻力指數(shù)（resistance index，RI）。③胎兒生長情況。治療前后，采用彩色超聲診斷儀測定胎兒股骨長、雙頂徑、腹圍及頭圍。④母嬰不良結(jié)局。記錄兩組產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、胎盤早剝及胎兒窘迫的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 凝血功能

治療后，兩組FIB、D-D水平均降低（P＜0.05），APTT、PLT水平均升高（P＜0.05）；觀察組FIB、D-D水平低于對照組（P＜0.05），APTT、PLT水平高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組凝血功能比較 n=40，±s

表2 兩組凝血功能比較 n=40，±s

FIB：纖維蛋白原；D-D：D-二聚體；PLT：血小板計數(shù)；APTT：活化部分凝血活酶時間；與同組治療前比較，a：P＜0.05。下文同

指標(biāo)時間觀察組對照組t值P值FIB（g/L）治療前3.15±0.533.26±0.570.894 0.374治療后2.47±0.61a2.83±0.50a2.887 0.005 D-D（mg/L）治療前3.65±1.003.73±1.030.352 0.726治療后2.41±0.65a2.96±0.88a3.180 0.002 PLT（×109/L）治療前175.68±12.64173.78±11.290.709 0.480治療后195.36±17.36a185.63±15.20a2.667 0.009 APTT（s）治療前25.36±2.6424.75±2.880.987 0.327治療后29.64±3.35a27.14±3.17a3.428 0.001

2.2 臍動脈血流

治療后，兩組S/D、RI、PI均降低（P＜0.05），且觀察組S/D、RI、PI均低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組臍動脈血流比較 n=40，±s

表3 兩組臍動脈血流比較 n=40，±s

S/D：收縮期峰值流速/舒張末期流速；RI：阻力指數(shù)；PI：搏動指數(shù)

S/DRIPI治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3.16±0.432.53±0.38a0.79±0.190.53±0.12a1.09±0.230.63±0.21a對照組3.19±0.502.88±0.45a0.81±0.230.70±0.18a1.05±0.270.87±0.25a t值0.2883.7580.4244.9700.7134.649 P值0.7740.0000.6730.0000.4780.000組別

2.3 胎兒生長情況

治療后，兩組股骨長、雙頂徑、腹圍、頭圍均明顯升高（P＜0.05），且觀察組股骨長、雙頂徑、腹圍、頭圍均大于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組胎兒生長情況比較 n=40，±s，cm

表4 兩組胎兒生長情況比較 n=40，±s，cm

指標(biāo)時間觀察組對照組t值P值股骨長治療前5.20±0.315.17±0.330.419 0.676治療后5.80±0.39a5.56±0.35a2.897 0.005雙頂徑治療前7.18±0.457.24±0.490.570 0.570治療后7.88±0.52a7.59±0.42a2.744 0.008腹圍治療前24.10±1.1624.37±1.061.087 0.281治療后27.24±1.33a26.15±1.20a3.848 0.000頭圍治療前25.16±1.5524.62±1.471.599 0.114治療后28.64±0.88a26.39±1.32a8.970 0.000

2.4 母嬰不良結(jié)局

觀察組母嬰不良結(jié)局發(fā)生率（2.50%）低于對照組（12.50%），但兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組母嬰不良結(jié)局比較 n=40，n（%）

3 討論

治療子癇前期合并FGR的關(guān)鍵是改善微循環(huán)和保障胎兒營養(yǎng)供應(yīng)，目前臨床一般都是通過增加孕婦的側(cè)臥休息時間、補(bǔ)充蛋白質(zhì)和微量元素等來進(jìn)行治療，但療效并不理想［9］。硫酸鎂是一種血管擴(kuò)張劑，可通過鎂離子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞來促進(jìn)前列腺素的合成，從而減輕血管痙攣，還可通過阻斷鈣離子通道、誘導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷合成、松弛平滑肌等途徑發(fā)揮血管擴(kuò)張作用，但過量使用可能會導(dǎo)致重金屬中毒，對患者預(yù)后不利［10-11］。

女性在懷孕期間雌激素、孕激素水平升高，會造成血液的高凝狀態(tài)，導(dǎo)致FIB、D-D升高，APTT、PLT降低，并引發(fā)頭暈、頭痛、皮膚黏膜出血等一系列癥狀。S/D、RI、PI都是反映血流動力學(xué)的有效參數(shù)，其中S/D可直接反映胎盤血液循環(huán)情況和灌注量，其異常升高往往意味著胎盤灌注不良，胎兒宮內(nèi)缺氧風(fēng)險升高［12-13］。有研究指出［14］，子癇前期合并FGR可能與母體血液處于高凝狀況關(guān)系密切，所以對于該類患者，積極進(jìn)行抗凝也可能是一種有效的治療方法。本研究中，治療后兩組FIB、D-D、S/D、RI、PI均降低，APTT、PLT水平均升高，且觀察組FIB、D-D、S/D、RI、PI均低于對照組，APTT、PLT水平均高于對照組，提示兩種治療方案均可有效改善患者凝血功能和臍動脈血流，且在對照組治療基礎(chǔ)上加用拉貝洛爾、低分子肝素的效果更佳。分析原因可能是：拉貝洛爾可抑制血小板聚集，低分子肝素可以使凝血因子活性下降，二者聯(lián)用可有效改善患者凝血功能和臍動脈血流，進(jìn)而改善血液的高凝狀態(tài)，降低血液黏度，提高胎盤血液灌注量，保持血流穩(wěn)定，并且還可改善宮內(nèi)微循環(huán)，緩解胎兒缺氧狀況［15-17］。

本研究中，治療后兩組股骨長、雙頂徑、腹圍、頭圍均加大，且觀察組股骨長、雙頂徑、腹圍、頭圍均大于對照組，提示兩種治療方案均可促進(jìn)胎兒生長，且在對照組治療基礎(chǔ)上加用拉貝洛爾、低分子肝素的效果更佳。考慮可能與拉貝洛爾聯(lián)合低分子肝素可改善凝血功能和臍動脈血流有關(guān)，凝血功能的改善可增強(qiáng)胎盤灌注，促進(jìn)絨毛間質(zhì)血管間物質(zhì)轉(zhuǎn)運，從而保證胎兒營養(yǎng)物質(zhì)的供給，有助于胎兒生長發(fā)育。

母嬰不良結(jié)局的主要原因包括胎盤供血不足導(dǎo)致胎盤功能損傷，限制胎兒對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的攝取；胎盤中的酶活性減弱，葡萄糖的利用率隨著酶活性的減弱而降低；胎盤功能下降等［18］。本研究中，觀察組的母嬰不良結(jié)局發(fā)生率低于對照組，提示在對照組治療基礎(chǔ)上加用拉貝洛爾、低分子肝素可能有利于改善母嬰結(jié)局，但兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮可能與樣本量較少有關(guān)，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量展開進(jìn)一步研究。

綜上所述，拉貝洛爾聯(lián)合低分子肝素強(qiáng)化方案可進(jìn)一步改善子癇前期合并FGR患者的凝血功能和臍動脈血流，且有利于胎兒生長和改善母嬰不良結(jié)局。

拉貝洛爾labetalol分子式：C19H24N2O3