血清維生素A、E與2型糖尿病老年人認知功能的分析

高妍彥 任修文 王璽翔 徐京晶 馬驍駿 劉 璐 劉 宇 苑林宏

(首都醫科大學公共衛生學院,北京 100069)

隨著人口老齡化進程的加快,老年認知功能減退和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患病率在我國逐年上升,已嚴重威脅老年人的健康和生活質量。預計到2050年全球AD患者人數將達到 9 000 萬～1 億人[1]。我國面對的AD發病趨勢也逐漸嚴峻[2]。目前世界范圍內對AD尚無有效的治療方法,因此,明確并篩選出與老年人認知功能衰退或AD發生相關的因素(包括飲食),對于開展有針對性的預防工作,延緩認知功能減退,預防AD發生,減輕社會負擔具有重要意義。

營養和膳食因素在預防慢性非傳染性疾病方面具有重要的作用。維生素A(vitamin A, VA)和維生素E(vitamin E, VE)是參與從胚胎到成人多種生物學過程至關重要的微量營養素。其營養缺乏與胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂密切相關,并可能是導致老年人認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)及AD發生的重要風險因素。利用缺乏視黃醇脫氫酶1基因的小鼠證明類視黃醇(VA的代謝物)在細胞代謝和能量調節中發揮重要作用[3]。新生大鼠的研究表明[4],VA營養水平與損傷神經元的修復功能有關,其主要機制是抑制Ca2+的激活通過調節視黃醇-α核受體在神經細胞中發揮作用。Joshi等[5]對有關VE的性質和預防大腦老化、認知和老年癡呆癥的潛在作用的現有文獻進行了系統綜述,基于人群的流行病學研究[6]顯示,老年人體內VE濃度與認知功能以及罹患AD的風險之間存在負相關關系,但相關隨機臨床試驗并非完全支持這一結果。研究[7]證實,糖尿病與認知功能障礙密切相關,2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus, T2DM)發展為癡呆的風險約是正常人的2.0～2.5倍。本研究通過開展病例對照研究,探討機體VA、VE營養狀況與T2DM老年人認知功能的關系,為預防T2DM相關的 MCI及AD提供個性化膳食指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象

自北京市大興區、石景山區以及豐臺區的社區衛生服務中心募集T2DM老年人500例,同時選取年齡、性別、受教育程度與T2DM患者相匹配的非糖尿病健康老年人500例為對照組。本研究實施方案獲得首都醫科大學醫學倫理審查委員會批準(倫理審查編號:2012SY23),且所有被調查者均簽署了知情同意書,自愿參加本調查。排除標準:①1型糖尿病,糖尿病急性并發癥,如酮癥酸中毒、高血糖高滲昏迷,以及嚴重的空腹高血糖,空腹血糖>11.1 mmol/L;②基線調查時已經被診斷為癡呆的患者;③腦血管病史(腦梗死、腦出血)或3個月內有急性腦血管疾病史;④可導致記憶和認知功能障礙的中樞神經系疾病(例如:帕金森病癡呆、活動性癲癇、路易體癡呆、硬膜下血腫、腦膜炎等);⑤其他精神障礙狀態所致(例如:抑郁癥、精神分裂癥等),有嚴重感知覺障礙,不能完成認知功能測定、膳食調查者;⑥各種糖尿病急性并發癥、糖尿病足部潰瘍;⑦嚴重肝腎功能損害、惡性腫瘤、甲狀腺疾病;⑧目前正在服用鎮靜催眠藥、抗精神病類藥物、含VA或β-胡蘿卜素、VE的膳食補充劑者。

1.2 一般狀況調查

采用自行設計調查表對研究對象進行社會人口學、生活方式、疾病史等因素調查。社會人口學調查內容包括性別、年齡、文化程度、受教育程度、婚姻狀況、職業、居住狀況等;生活方式包括吸煙、飲酒、用腦情況(讀書、看報、使用電腦、看電視等)、體力活動、做家務、膳食補充劑使用情況等;T2DM老年人調查糖尿病病程(<5年,5～10年,>10年);既往病史包括現患、曾患病、家族遺傳史、患病年限以及藥物治療情況等。由社區衛生中心醫生進行體檢,所測指標包括身高、體質量、腰圍、血壓等常規體檢項目,并計算體質量指數(body mass index, BMI)。

1.3 認知功能評估

采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)對被調查者進行認知功能評估。根據國內學者[8]對我國老年人認知功能篩查所得結論,MCI的診斷界值為:對于未受過教育的個體,≤ 13分判定為MCI;對于受教育程度為1～6年的個體,≤ 19分判定為MCI;對于受教育程度7年及以上的個體,≤ 24判定為MCI,結合國際MCI診斷標準[9]:①患者或知情者報告,或有經驗的臨床醫師發現認知的損害;②存在一個或多個認知功能域損害的客觀證據(來自認知測驗);③復雜的工具性日常能力可以有輕微損害,但保持獨立的日常生活能力;④尚未達到癡呆的診斷。符合上述4條者被認定為MCI患者。測試在經過統一培訓的調查員(導語、態度、方法一致)指導、協助下完成。測試場所光線充足、安靜、無外界干擾。調查員為經過統一培訓的社區衛生服務中心工作人員。

1.4 生物樣本采集及生物化學指標檢測

抽取清晨空腹外周靜脈血8 mL,立即分離血清后分裝,儲存于-80 ℃冰箱備用。一般生物化學指標檢測:全自動生化儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)的濃度。采用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography, HPLC)檢測血清VA及VE濃度。

1.5 質量控制

膳食調查及認知功能評估均由受過專業訓練的社區醫院醫生及醫學院學生完成。對已填好的調查表隨機進行抽查核對,以避免漏項和錯填;已完成初審的調查表需審核其完整性、邏輯性和一致性,對填寫錯誤或信息不完整的調查表及時進行補充調查;數據錄入工作均由2名錄入人員獨立操作,用計算機核查程序進行逐項對比;在生物樣本檢測過程中,隨機抽取10%的樣品進行盲檢,以確保檢測數據的準確性。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 被調查者的人口學特征

本次共調查T2DM老年人500例,非T2DM老年患者,即對照組500例。排除未完成問卷的個體、未成功采集外周血樣本個體及不符合納入標準的個體后,共有896例納入本次調查,其中對照組448例,T2DM老年人448例。如表1所示,兩組人群的性別、年齡、受教育程度及生活習慣和生活方式基線差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組相比,T2DM組老年人高脂血癥的患病率顯著升高,且差異有統計學意義(P<0.01)。

表1 被調查者人口學特征Tab.1 Demographic characteristics of the participants

2.2 不同人群血清學指標的比較

如表2所示,T2DM組空腹血糖高于對照組,且差異有統計學意義(P<0.01)。T2DM組血總膽固醇濃度高于對照組,T2DM認知障礙者血膽固醇濃度最高,與正常對照組相比差異有統計學意義(P<0.01)。血HDL-C和LDL-C濃度有組間差異,T2DM組認知障礙者HDL-C濃度最低,對照組正常認知者血HDL-C濃度最高(P<0.01);T2DM組認知障礙者的血LDL-C濃度最高,對照組正常認知者的血LDL-C濃度最低(P<0.01)。T2DM組認知障礙者的血VA濃度最低,對照組認知正常者的血VA濃度最高(P<0.01)。未觀察到T2DM組與對照組的TG濃度及血VE濃度差異有統計學意義(P>0.05)。

表2 T2DM及對照組人群血生物化學指標及VA、VE濃度比較Tab.2 Comparison of blood biochemical indexes, VA and VE levels between T2DM and the control group M(P25,P75)

2.3 T2DM個體VA、VE與認知功能的相關性分析

如表3所示,血清VA濃度和視覺與執行功能(r=0.20)、命名(r=0.11)、注意力(r=0.18)、語言(r=0.25)、抽象(r=0.20)、記憶與延遲記憶(r=0.21)及總MoCA評分(r=0.36)呈顯著正相關(P<0.05)。血清VE濃度與定向功能(r=-0.18)呈顯著負相關(P<0.05),但與MoCA總分和其他功能評分未觀察到相關性(P>0.05)。

表3 血清VA及VE與T2DM老年人認知功能的相關性分析Tab.3 Correlation analysis between serum VA and VE and cognitive function in elderly adults with T2DM

2.4 血清VA、VE與T2DM患者認知功能障礙的Logistic回歸分析

如表4所示,與Q1分位水平的血VA相比,Q2至Q4分位水平的血清VA含量對糖尿病老年人的認知功能具有保護作用,說明較高的VA濃度可能與更好的認知功能有關 (ORQ2vsQ1=0.53,P=0.03;ORQ3vsQ1=0.26,P<0.01;ORQ4vsQ1=0.15,P<0.01)。回歸分析模型中未觀察到血清VE濃度與T2DM老年人認知功能障礙發生風險之間的關聯(P>0.05)。

表4 血清VA、VE與T2DM老年人認知功能障礙發生風險的回歸分析Tab.4 Regression analysis of serum VA and VE and the risk of cognitive dysfunction in the elderly with T2DM

3 討論

老年T2DM患者認知功能障礙的發生機制一般認為有糖脂代謝異常、氧化應激、炎癥反應、神經遞質異常、腦內Aβ斑塊形成等。VA、VE均是關系到人生命健康的重要營養素,VA參與從胚胎到成人的多種生物學過程,有動物研究[10]已經證實VA與胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂相關,另有研究[11]證實VA還與體內的許多生物化學反應如腦內Aβ斑塊形成有關。研究[12]表明,血清VE濃度降低與AD發展風險增加有關,補充VE(尤其是膳食來源的VE),可降低AD的進展速度,并且這種對癡呆的預防作用可能與VE和其他微量營養素之間的協同作用有關。本研究旨在分析VA、VE濃度與老年T2DM患者MCI的相關性,為T2DM相關認知功能障礙及癡呆的膳食防治提供參考數據。

本研究顯示,T2DM患者存在明顯的血脂異常,與正常對照組相比差異有統計學意義;其中認知功能障礙組的血清VA濃度明顯低于認知功能正常者,差異有統計學意義,這與此前的研究[13]結果相一致。VA是人體必需的一種重要的脂溶性維生素,參與人體許多重要的生理過程。臨床研究[14]結果表明,AD患者腦脊液中胰島素濃度與正常人相比明顯降低,并伴有外周的胰島素水平異常,糖利用障礙,出現明顯的胰島素抵抗現象,這些結果提示胰島素抵抗可能是T2DM和AD發生的共有病理機制。胰島素抵抗可促進AD患者腦內老年斑形成,加速認知功能障礙的進程[15]。有研究[16]證實,VA可通過增強胰島素信號或觸發胰島素釋放增強胰島素敏感性;而VA缺乏可導致胰島中細胞內視黃醇結合蛋白(cellular retinal binding protein, CRBP)和細胞內視黃酸結合蛋白(cellular retinoic acid binding protein, CRABP)濃度升高并影響胰島素的釋放。

VA在胰島素分泌與改善胰島素敏感性上發揮著重要作用,可以逆轉糖尿病時發生的骨骼肌和脂肪細胞內葡萄糖轉運體4(glucose transporter 4, GLUT4)表達下調,抑制脂肪合成、促進脂肪分解并改善胰島素抵抗癥狀[17]。給予肥胖小鼠維生素A膳食干預可增加其胰島素敏感性,降低體質量并改善高血糖和高血脂癥狀,說明VA參與了體內能量代謝的過程[18]。越來越多的研究表明,VA也是維持中樞神經系統正常功能的重要微量營養素。VA可通過抗炎癥與抗氧化反應發揮對腦組織的保護作用[19],還可通過調控AD相關基因β-分泌酶激酶(β-secretase enzyme,BACE)與β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的表達來影響Aβ的積累,VA可劑量依賴性地抑制Aβ神經纖維的形成并促進其解聚,其中以視黃醇、視黃醛的抑制作用最強[20]。VA在理論上可通過多種途徑參與AD的發生和發展,所以充足的VA的供應可被認為能夠減緩AD的相關病理變化。這些結果與本研究中觀察到的結果相同,表明VA有益于維持T2DM個體的認知功能,并降低T2DM患者認知能力下降的風險。Handing等[21]的流行病學研究還顯示,血清β-胡蘿卜素水平與衰老人群的學習、記憶及認知功能呈正相關。本研究并未對β-胡蘿卜素指標進行檢測,這也是本研究的局限性之一。

已有研究[22]表明,體內的VE濃度與循環系統中血脂水平密切相關。另有文獻[23]顯示,VE具有降低血清TC、TG 和LDL-C,升高HDL-C的作用。給予實驗動物不同VE濃度的飼料進行干預后發現,飼料中添加VE組的動物血清TC、TG濃度及餐后2 h血糖濃度均顯著低于對照組,LDL-C濃度則顯著高于對照VE組[24]。Meta分析[25]結果表明,通過膳食攝入較高濃度的VE有益于預防老年人的認知功能下降,提示充足的膳食VE攝入是老年人認知功能的保護性因素[12]。有研究提示,VE對血液中脂類的抗氧化保護作用呈非線性的劑量-效應關系,當血VE濃度不斷升高后,VE對脂類的抗氧化保護作用可能降低。基于上述實驗研究及分析,本次研究旨在證實VE對T2MD老年患者認知功能的影響,為VE在臨床應用得到循證依據。但是本次研究中未觀察到T2DM患者血VE濃度與認知功能之間的相關關系。由于血VE的濃度與血脂濃度密切相關,而T2DM中老年患者因機體糖代謝水平的改變更容易發生血脂異常,因此,在未來的研究分析中應進一步考慮分析血脂水平可能對血VE與老年人,尤其是T2DM老年人認知功能的影響,血VE、血脂濃度與T2DM 老年人認知功能之間的劑量效應關系值得進一步深入探索。

綜上所述,血VA濃度與T2DM老年人的認知功能之間存在明顯的相關關系,血VE濃度與T2DM老年人認知功能的關聯性尚需進一步探索。體內適宜的VA營養狀況在維持老年人群,特別是T2DM老年人的認知功能方面可能發揮了重要作用。未來在針對老年人的飲食指導和營養宣教過程中應關注膳食VA的攝入量,尤其是T2DM老年人,充足的VA攝入可能有助于保護認知功能,預防AD的發生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明高妍彥:提出研究思路,撰寫論文;任修文、王璽翔:分析及統計數據;徐京晶:設計研究方案;馬驍駿,劉璐,劉宇:采集整理數據;苑林宏:總體把關,審定論文。