中醫藥治療艾滋病隨機對照試驗評價指標的現狀分析

鐘鵬展 徐立然 郭家樂 黃銘燕 宋夕元

(1 河南中醫藥大學,鄭州,450046; 2 河南中醫藥大學第一附屬醫院,鄭州,450000; 3 河南省病毒性疾病中醫藥防治重點實驗室,鄭州,450000)

艾滋病,即獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS),是人類感染人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)后導致的臨床免疫缺陷綜合征[1]。聯合國艾滋病規劃署估計,截至2020年底,全球存活HIV/AIDS患者3 770萬,當年新發HIV感染者150萬,有2 750萬人正在接受抗病毒治療(Antiretroviral Therapy,ART),俗稱“雞尾酒療法”[2]。艾滋病是影響公眾健康的重要公共衛生問題之一,對患者心理及生理造成嚴重的傷害。西醫治療艾滋病目前主要以“HARRT(高效抗逆轉錄病毒療法)療法”等為主,目前臨床還沒有完全治療AIDS的藥物。中醫藥治療艾滋病的相關研究呈增長趨勢,中醫藥在治療AIDS被寄予厚望。

中醫沒有對艾滋病的專門記載,目前可歸之于“疫毒”“艾毒”等范疇。眾位中醫大家從艾滋病的病因、病機及證候,以中醫理論對艾滋病進行施治。近些年,大量與中醫藥治療HIV/AIDS相關的臨床研究也證實了中醫藥治療艾滋病的有效性及安全性。但是隨著中醫藥治療AIDS隨機對照研究的增多,不同的臨床結局指標存在差異,同一指標標準不同也影響結果。因此,亟須中醫藥治療AIDS核心指標集的建立。本研究通過對現有中文核心文獻及英文文獻結局指標進行分析,為中醫藥治療AIDS隨機對照試驗選擇合理的結局指標提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 采用自由詞和主題詞結合的方式檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、Pubmed、EMbase、Cochrane Library數據庫。檢索時間2000年1月1日至2021年10月1日。中文檢索詞為“艾滋病”“艾滋”“AIDS”“HIV”“臨床試驗”“臨床研究”“臨床觀察”“臨床評價”“臨床調查”“隨機對照試驗”“中醫”“中藥”等。英文檢索詞為“acquired immuno-deficiency syndrome”“AIDS”“HIV”and“Traditional Chinese Medicine”“herbal medicine”“zhongyi”“zhongyao”“Clinical Trial”“Randomized Controlled Trial”等。

1.2 納入標準 中醫藥治療艾滋病的臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)。研究對象確診為HIV/AIDS患者,符合《中國艾滋病診療指南(2018版)》[1]。搜索關于中醫藥治療艾滋病的臨床隨機對照試驗研究,包括湯劑(中藥湯劑、顆粒劑、膏劑),中成藥(膠囊、中藥注射液)、中醫外治法(穴位貼敷、八段錦、針刺、灸法、推拿、刮痧、按摩等)。評價指標為所納入文獻中所有的指標。

1.3 排除標準 艾滋病診斷不明確的研究;艾滋病合并其他疾病的研究;實驗室研究及文獻綜述、個人經驗等文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取 將檢索的文獻導入Endnote軟件中進行排除;由2名實驗者嚴格按照制定的納入及排除標準,分別對文獻進行篩選并提取文獻中數據。提取包括:文章來源、作者、題目、發表時間、年齡、性別、病程、干預措施及療程、結局指標等,如遇到分歧,討論或者由第三方解決。

1.5 統計方法 參照結局指標的功能屬性將納入文獻的結局指標分為5個指標域[3]:理化指標、生命質量、安全事件、中醫證候/證候評分、西醫體征指標。數據提取到Excel 2016建立文獻結局指標數據庫,對結局指標頻次、頻率進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得文獻3 606篇,嚴格按照納排標準,剔除重復的文獻得到473篇,剔除綜述(33篇)、學位論文(227篇),剩余213篇,仔細閱讀排除不符合中文核心及中醫藥治療艾滋病的自身對照文獻181篇,最終納入32篇RCT(中文文獻28篇,英文4篇)[4-35]。見圖1。

圖1 檢索流程

2.2 納入文獻的研究特征 32項RCT共納入7 642例患者,最小樣本量21例,最大5 560例,平均每項研究樣本量為239例。有病程1項,無病程記錄31項。納入32項RCT研究中5項報告了中醫證候(邪毒蘊結證、脾腎陽虛證、邪毒熾盛證、瘀血濕濁壅遏、肝腎脾虛、氣虛證、氣血虧虛證、氣陰兩虛證、濕熱內蘊證)。12項中成藥(參靈扶正膠囊、艾復康膠囊、益艾康膠囊、清熱膠囊、艾可清膠囊、扶正抗艾膠囊)、中藥湯劑17項(湯劑3項,8項顆粒劑,6項丸劑)28項研究報告了療程,1項未報告療程,療程最短16周,最長15年,多為6個月,6個月至1年為24項,18個月至15年為7項。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 結局指標

2.3.1 指標域及使用頻次 對32項研究中相關指標規范化,共納入42種結局指標,總頻次155次。使用頻次最多為CD4+的28次,最少1次。按照指標屬性分類,包括屬于理化指標、遠期預后、安全事件、中醫證候/證候評分、西醫體征。理化指標72(46.45%)、安全事件43(27.74%)、中醫證候/證候評分12(7.74%)、癥狀體征6(3.87%)、遠期預后11(7.09%)、西醫體征指標10(6.45%)。見表2。

表2 中醫藥治療艾滋病隨機對照試驗相關指標分布[次(%)]

2.3.2 測量時間點 28項研究報告了CD4+,CD4+測量時間點分布在1個月至15年之間,其中有1項6個月測量1次,測量17次,1項6個月測量1次,測量15年,大多6個月測1次。6項報告了有效率,測量時間點1個月到2年,主要集中在6個月。中醫癥狀頻分測量時間點1～102個月,僅1項6個月測1次,測量到102個月,主要集中在6個月。5項報告了CD8+測量時間點3～12個月。6項報告CD45RA+,測量時間點3～18個月。5項研究報告CD45RO+,測量時間點3～18個月。

2.3.3 結局指標組合 20個報告使用2個指標情況,中醫癥狀評分、T細胞測定9項,有效率、T細胞指標5項。3個結局指標同時使用有3項,單個指標使用有9項。見表3。

表3 指標的組合使用[次(%)]

2.3.4 中醫藥參考標準 9項研究報告了中醫藥參考標準,包括《中醫藥治療艾滋病項目臨床技術方案》《中藥新藥臨床研究指導原則》《艾滋病(成人)中醫診療方案》《5省中醫院治療艾滋病項目臨床技術方案》《11省艾滋病中醫藥臨床治療技術方案》。

2.3.5 安全事件 安全事件包括安全指標及不良反應,不良反應使用12次(7.74%),安全性指標如肝功能、腎功能、血常規等使用31次(20.00%)。

2.3.6 遠期預后 11項研究報告了遠期預后,主要是患者生命質量。主要以卡洛夫斯基積分(Karnovsky Score)及世界衛生組織艾滋病生命質量測量簡表(WHOQOL-HIV-Bref)。

3 討論

療效評價對于一項隨機對照試驗來說至關重要，能夠更直觀反映試驗療效。通過檢索現有數據庫中關于中醫藥治療艾滋病中文核心文獻，納入32項RCT，涉及42個療效評價指標，研究中結局指標最少的1項，最多28項，結局指標最少1個。但是發現中醫藥治療艾滋病的結局指標存在一些問題。

3.1 理化指標相對單一,結局指標使用差異性大 在納入32項報告中,使用結局指標最少的1次,最多的使用28次,差異性大。結局指標測定主要以T細胞、炎癥細胞測定及中醫癥狀評分測定為主,說明中醫藥在治療艾滋病的結局指標數量存在很大差異,種類相對偏少。未來多增加一些結局指標測定,如自然殺傷細胞測定等。

3.2 復合指標的應用欠規范 復合指標是指多個指標的組合。在32項研究中20項2個結局指標組合出現,3項報告出現3個結局指標組合,一部分研究以CD4+為療效評價,主要對比前后對比差值來反映治療效果。但是各個隨機對照試驗的有效率等參考標準不一,部分研究參考《中醫藥治療艾滋病項目臨床技術方案》[36],部分參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[37]《艾滋病(成人)中醫診療方案》[38]《5省中醫院治療艾滋病項目臨床技術方案》《11省艾滋病中醫藥臨床治療技術方案》。參考標準不同,結局指標存在一定差異,復合指標的應用規范性差。未來應完善相關有效率參考標準。

3.3 遠期預后關注不足 艾滋病遠期預后大多不良,對于艾滋病生命質量的關注至關重要。11項報告提到生命質量的研究,以卡洛夫斯基積分(Karnovsky Score)及世界衛生組織艾滋病生命質量測量簡表(WHOQOL-HIV-B)評價。關于艾滋病的生命質量的研究相對缺乏,這嚴重影響臨床隨機對照研究的價值,未來研究應重視遠期預后及患者生命質量等指標的考察。

3.4 缺乏中醫藥特色結局指標 本研究通過對現有中醫藥治療艾滋病隨機對照試驗的分析,發現目前具有中醫特色的結局指標相對欠缺,僅僅12項研究以中醫證候評分形式,對于舌象、脈象等方面相對欠缺。目前研究中缺少中醫特色證候結局指標,因此未來在完善中醫臨床療效評價指標體系建立是亟須解決的問題。

3.5 安全性指標關注不足 安全指標對于臨床研究至關重要,中醫藥治療艾滋病的中成藥研究不斷取得成果,多數藥物需要臨床研究評價療效,因此對于患者安全指標的關注不可忽略。在本研究納入的文獻中安全性指標31次,關注度嚴重不足,12項研究報告了不良反應。未來應關注隨機對照研究安全指標,不良反應應及時詳細記錄。

3.6 結局指標測量時間點 結局指標測定點時間不同,對于試驗結果產生影響。測量時間點不同對隨機對照試驗的嚴謹性、真實性產生影響,今后對于在設計中醫藥治療艾滋病的隨機對照研究項目時,應選擇合理的測量點,未來建立具有中醫藥特色的結局指標測量時間點標準任重道遠。

4 總結

本研究通過對現有中醫藥治療艾滋病的隨機對照試驗分析,發現中醫藥治療艾滋病的研究存在一些不足。1)結局指標的選擇相對較少,結局指標選擇差異性大。2)具有中醫特點研究的結局指標關注不足。3)中醫藥治療艾滋病的臨床隨機對照試驗的療效評價標準參考不一致。4)結局指標的測量時間點存在差異性,不同結局指標測量時間點不同,同一結局指標測量時間點不一致。是亟須解決的問題。5)結局指標組合主要以免疫指標、炎癥指標為主,替代補充指標相對較少。對于生命質量及預后關注不足,安全指標應引起重視。本研究通過對現有文獻的研究挖掘,評價結果難免存在偏移,尤其中醫藥治療艾滋病的國際研究較少。未來建立屬于中醫藥特色的核心結局指標的標準至關重要。

利益沖突聲明:無。