基于頸動脈瞬時波強技術探討胰島素抵抗對PCOS患者心血管功能改變的臨床研究

焦新宇，陳巍，杜昕苓

(黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院超聲科,哈爾濱 150001)

多囊卵巢綜合征(PCOS)好發于青年女性,主要表現為雄激素水平增高、排卵功能障礙、形態學異常等征象[1]。PCOS不僅影響生殖功能,也被專家認定其為影響婦女終身健康的內分泌代謝性疾病。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)常伴隨PCOS發生。資料顯示,在全球范圍內約50%～70%的PCOS患者伴有不同程度IR,而IR與心血管及心臟代謝紊亂性疾病的遠期發生具有很強的關聯性[2]。以往的研究多為單一評估心臟或血管狀態,而對心臟和外周動脈的整體評估,才能反映受檢者實際情況。瞬時波強(wave intensity,WI)為近幾年一項對心血管整體功能進行評價的新技術,用外周動脈任意點瞬間壓力與血流速度變化的乘積來反映心血管功能改變[3]。該技術不但可以提供動脈彈性狀態還能反應心臟功能改變,在臨床應用上存在巨大潛力。本次研究旨在通過應用WI技術,對PCOS-IR患者外周血管彈性及左心功能進行早期評估,為后續臨床診療效果提供新依據。

資料和方法

一、研究對象

收集2021年6月至2022年12月就診于黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院的PCOS患者的臨床資料。

納入標準:(1)年齡22～44歲;(2)超聲顯示頸動脈內中膜厚度(intima media thickness,ITM)正常者(ITM<0.12 cm);(3)PCOS診斷依據我國《多囊卵巢綜合征內分泌專家共識》2018年診斷標準[4];(4)IR的診斷標準依據《胰島素抵抗評估方法和應用的專家指導意見》[5],將胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)≥2.69作為IR。

排除標準:(1)頸動脈硬化斑塊者;(2)既往心血管病病史、其他內分泌及腫瘤性疾病、自身免疫病、急慢性感染等;(3)近3個月服用類固醇、降糖藥、降脂藥以及其他改變代謝功能和生殖功能的藥物等;(4)妊娠期及哺乳期。

根據納入排除標準,本研究共納入患者135例,平均年齡(29.6±5.4)歲。該項目已獲本院倫理委員會批準(2021-K170)。

二、研究方法

1.分組:依據體質量指數(BMI)分為BMI正常(18.5～24 kg/m2)組和BMI異常組(≥24 kg/m2);再以HOMA-IR值將BMI正常組和異常組分別分成NIR亞組(HOMA-IR<2.69)和IR亞組(HOMA-IR≥2.69)。

2.血清指標檢測:于月經干凈后3～5 d晨起空腹抽取患者靜脈血,3 000 r/min離心10 min后取上清,采用化學發光免疫法測定患者空腹胰島素、血清總睪酮(TT)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、B型鈉尿肽(BNP)、肌鈣蛋白Ⅰ(Tn Ⅰ)等血清參數。采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、載脂蛋白B與載脂蛋白A1比值(apoB/apoA1)等血清參數。

3.WI參數測定:采用日本ALOKA公司生產的ARIETTA 70彩超診斷儀進行WI檢測,配置頻率為2.1～5.0 MHz的低頻相控陣探頭、2～12 MHz的高頻線陣探頭,機器內置WI分析軟件。受檢者去枕平臥充分露出頸前部,在距離右頸動脈分叉約2 cm的頸總動脈處放置采樣區。記錄如下血管參數:僵硬度(β)、血管壓力-應變彈性系數(Ep)、順應性(AC)、單點脈搏波速度(PWVβ),負向波面積(NA);心臟參數:瞬時加速度波強峰值(W1)、瞬時減速度波強峰值(W2)、心電圖R波至W1波頂點時間(R-1st)、W1波頂點到W2波頂點的時間(1st-2nd)。

4.常規血管超聲及心臟超聲測定:受檢者仰臥于診床,測量并記錄頸動脈參數ITM。隨即受檢者側臥于診床,暴露前胸部,測量心臟參數如下:左心房內徑(LAD)、每搏輸出量(SV)、左心室射血分數(LVEF)、二尖瓣口舒張早期峰值流速E、二尖瓣口舒張晚期峰值流速A。上述參數均在受檢者狀態穩定下檢測,測5次后取平均值。

5.觀察指標:患者基本情況包括BMI、腰臀比(WHR)、靜息狀態下的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP);血清學指標包括性激素(TT、LH/FSH)水平、血脂(TC、TG、Apo B/A1)、血清心功能指標(Tn Ⅰ、BNP)、hs-CRP、HOMA-IR;WI參數以及心臟、血管超聲參數。

三、統計學分析

結 果

一、患者的一般情況及血清學參數

共納入135例PCOS患者,其中BMI正常組76例,BMI正常者中伴有IR患者20例(26.32%);BMI異常組59例,其中伴有IR患者26例(44.07%)。BMI異常組的PCOS患者中IR的發生率顯著高于BMI正常組(χ2=4.660,P<0.05)。

進一步的亞組分析顯示:BMI正常的PCOS患者,NIR亞組和IR亞組的年齡、WHR、SBP、DBP等一般參數及血清學參數比較均無顯著差異(P>0.05)(表1)。BMI異常組的PCOS患者,NIR亞組和IR亞組年齡、SBP、DBP、LH/FSH、hs-CRP、TnI、BNP比較均無顯著差異(P>0.05),但IR亞組中WHR、TC、TG、TT、Apo B/A1值較NIR亞組顯著增高(P<0.05)(表2)。

表1 BMI正常患者中NIR亞組與IR亞組的一般參數與血清學參數比較(-±s)

表2 BMI異常患者中NIR亞組與IR亞組的一般參數與血清學參數比較(-±s)

二、WI參數檢測的可重復性

WI參數測定及分析如圖1所示,檢測結果表明,每組同一檢測者WI參數重復測量可信度良好(ICC均>0.75,P<0.05)。

圖1 WI測定的操作界面(左側)及分析界面(右側)

三、各組患者間的常規心血管參數

比較不同BMI條件下NIR亞組和IR亞組的常規心血管參數,結果顯示:BMI正常者中,NIR亞組和IR亞組間ITM、LAD、SV、LVEF、E/A均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。BMI異常患者中,IR亞組的ITM值顯著大于NIR亞組,而E/A值顯著低于NIR亞組(P<0.05)(表4)。

表3 BMI正常患者中NIR亞組與IR亞組的常規心血管參數比較(-±s)

表4 BMI異常患者中NIR亞組與IR亞組的常規心血管參數比較(-±s)

四、各組患者間的WI心血管參數

比較不同BMI條件下NIR亞組和IR亞組的WI血管參數,結果顯示:BMI正常者中,NIR亞組和IR亞組PWVβ、NA值及W2值、R-1st值、1st-2nd值均無顯著性差異(P>0.05),IR亞組β、Ep值均顯著高于NIR亞組(P<0.05),IR亞組AC值、W1值均顯著低于NIR亞組(P<0.05)(表5)。

表5 BMI正常患者中NIR亞組與IR亞組的WI心血管參數比較(-±s)

在BMI異常的PCOS患者中,IR亞組β、Ep、PWVβ、NA值、R-1st值均顯著高于NIR亞組,而AC值及W1值、W2值均顯著低于NIR亞組(P<0.05),兩組間的1st-2nd值無顯著差異(P>0.05)(表6)。

表6 BMI異常患者中NIR亞組與IR亞組的WI心血管參數比較(-±s)

五、WI參數相關性比較

為了進一步分析IR對PCOS患者外周血管彈性及左心功能影響,我們在所有PCOS-IR患者中進行了WI參數與IMT、HOMA-IR、LVEF的相關性分析。結果顯示,β、Ep、PWVβ、AC、NA分別與IMT具有相關性(r=0.80、0.72、0.64、-0.76、0.68,P均<0.05);β、Ep、PWVβ、AC、NA分別與HOMA-IR具有相關性(r=0.79、0.77、0.63、-0.78、0.70,P均<0.05);W1與LVEF、HOMA-IR具有相關性(r=0.72、-0.74,P均<0.05)(表7)。

表7 WI參數與IMT、HOMA-IR、LVEF相關性分析

討 論

PCOS是婦科常見的生殖內分泌疾病,病因較為復雜,具有表型多樣性和遺傳異質性[6]。PCOS患者同時伴有許多高風險因素,如糖脂紊亂、腹型肥胖和代謝綜合征等,致使其心血管病變發生率顯著增高。國外學者對于PCOS患者心功能的研究中,Gazi等[7]對48例PCOS患者和38例健康者進行組織多普勒超聲成像,發現PCOS患者表現為心房內及心房間傳導延遲時間增加、左房被動排空容積和被動射血分數降低等心血管參數的異常改變。Aldrighi等[8]通過高分辨率血管超聲和實時心肌聲學造影檢測,發現伴有IR的PCOS患者血流速度和冠狀動脈血流儲備參數低于無IR者,證實了IR對PCOS心肌血流及動脈循環的影響。本研究發現,隨著BMI值的增加,PCOS患者IR的發生率增加,其原因可能是脂肪細胞釋放的多種脂肪因子,干擾了胰島素信號通路中受體基因的表達。本研究在BMI正常者中,IR組和NIR組間比較常規參數無異常,而在BMI≥24 kg/m2的PCOS患者中,IR組中TC、TG、TT、Apo B/A1水平顯著高于NIR組,說明胰島素抵抗對于PCOS患者中肥胖者的脂代謝及性激素代謝的影響較BMI正常者中更為顯著。

眾多研究表明,IR在心血管風險增加過程中起著核心作用,因此對于PCOS-IR患者心血管功能的早期評估具有重要意義[9]。WI是指將外周動脈上任意點瞬間管徑壓力改變(ΔP/Δt)和該處速度改變(ΔU/Δt)的乘積來反映心臟及外周動脈血流動力學的關系及功能,最早這一概念是由英國學者Parker等[10]提出。根據血流動力學特點,在循環系統中心臟舒縮產生的能量推進血液流動并延血管壁傳播,外周血管直徑和壓力隨之發生周期性的變化,因此WI技術可以提供外周血管彈性及心臟功能變化的相關參數。本次研究將循環系統整體功能作為評價標準,引用了WI技術。WI技術具有實時、無創、可重復性強等優點,通過WI曲線能夠獲得具有重要臨床意義的參數和波形,現已逐步應用到眾多醫學領域中[11]。

本研究結果顯示,在BMI正常者中,常規超聲參數在PCOS-NIR亞組和PCOS-IR亞組間無顯著差異,但WI參數β、Ep、AC、W1值在IR亞組發生了改變;在BMI≥24 kg/m2患者中,IR亞組β、Ep、PWVβ、AC、NA、W1、W2、R-1st值均發生了改變,且隨著BMI的增加,WI參數值變化越顯著。說明WI參數能夠早于常規參數發現PCOS-IR患者外周血管彈性及左心功能的改變。在WI參數中,“β”代表外周血管動脈硬化的程度,“Ep”代表血管壓力與血管的彈性的變化,“PWVβ”代表外周血管的擴張性,“AC”及“NA”代表外周血管阻力及順應性。PCOS-IR亞組中上述參數發生不同程度改變,分析原因可能是由于IR能夠損傷PCOS患者血管內皮及血管壁,同時與一氧化氮(NO)生成減少、NO釋放后內皮細胞的失活以及內皮縮血管肽-1等血管收縮劑分泌及合成過量有關[12-13],這使得循環血管收縮、外周阻力增大。除此之外在曲線波形中,“W1”代表了左心室在快速射血期所產生的前向壓縮波,其峰值代表左心室收縮功能。“W2”其機理形成復雜,代表了左心室收縮晚期至舒張早期的前向膨脹波,與左心室心肌松弛時間常數(τ)有明顯關聯,代表左室的松弛性及舒張功能[14]。在本研究結果中W1值、W2值在BMI正常者和BMI≥24 kg/m2患者的IR組中均有不同程度減低,其機制可能為IR能促進ROS/p38 MAPK信號通路表達,造成心肌代謝紊亂、心肌彈性能力減弱[15]。同時心臟收縮末期左室主動射血停止時左心室的慣性力降低,左室排空速率減慢,造成左室充盈不良。本研究WI中“R-1st”代表射血前期時間,“1st-2nd”代表射血期時間,結果中IR亞組R-1st值增高,說明在等容收縮期左心室壓力升高速率減緩,間接反映PCOS-IR病人左心室收縮能力減弱。三組間1st-2nd差異無統計學意義,可能是受個體差異所致,其關聯性需進一步探究。除此之外,IR還可促進PCOS患者腫瘤壞死因子-α等相關炎癥因子生成,促使心肌微血管內皮細胞表面脂肪酸轉運蛋白4表達增高,從而使心肌脂肪酸轉換進行性增加,使心肌對萄糖的利用率下降,最終造成心功能受損[16]。本研究結果與以往研究結果相近[17],可見IR可以能夠通過多種途徑對PCOS患者心血管功能造成損害,并能通過WI技術及早顯現。

進一步的相關性分析結果顯示,WI參數與多個心血管功能指標具有較高的一致性。在PCOS-IR患者中,β、Ep、AC分別與IMT有明顯相關性,與常規超聲比較,WI血管參數能夠在PCOS-IR患者內膜變厚及斑塊生成前更早期、靈敏的評估血管彈性狀態。除此之外W1與LVEF成顯著正相關,與何娟等[18]研究結果一致。由于臨床對于左心功能的改變多依賴于LVEF,但是LVEF不能評估亞臨床癥狀的心功能變化,因此W1可作為早期評估PCOS-IR患者心功能改變的可靠參數。

綜上所述,IR能夠影響PCOS患者心血管功能,加速年輕女性遠期疾病的發生,通過WI技術的應用,能夠以心臟和外周動脈為整體及早發現PCOS-IR病人血管彈性及左心功能變化,為臨床及早干預及后續治療提供了定量、客觀的評估依據。本文仍有不足之處,由于樣本量有限,PCOS患者表型多樣,后續將擴大樣本并針對不同表型PCOS患者治療前后WI參數變化做進一步深入分析。