頭孢菌素類藥物致藥物性肝功能異常與肝損傷的危險因素

姜悅垚,程琪寧 (吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長春 130033)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類藥物和(或)其代謝產(chǎn)物乃至輔料所誘發(fā)的肝臟損傷[1-3]。DILI 目前已成為導(dǎo)致肝臟生化指標(biāo)異常甚至肝臟損害的常見原因之一,無論既往有無肝臟基礎(chǔ)疾病的人群均可出現(xiàn)。DILI進(jìn)展至肝衰竭引起的死亡病例數(shù)量已位居世界第五位[4]。DILI 引發(fā)的健康問題越來越突出。引起DILI的藥物很多,頭孢菌素類藥物較為常見。頭孢菌素類藥物由于具有廣譜抗菌作用,藥效強(qiáng),藥物穩(wěn)定性好,高效低毒等優(yōu)點(diǎn),在臨床細(xì)菌感染性疾病的治療中得到廣泛應(yīng)用[5]。頭孢菌素類藥物所含藥物種類較多,目前已發(fā)展到第四代,其臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大,應(yīng)用頻率不斷提高,相應(yīng)的不良反應(yīng)也不斷增多[6-7]。因此,分析頭孢菌素類藥物在臨床使用中的致肝功能異常與肝損傷的相關(guān)危險因素,探究其產(chǎn)生的原因并給予針對性治療和預(yù)防具有重要的臨床意義。本文利用大樣本的真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析頭孢菌素類藥物致DILI發(fā)生情況及其影響因素。

1 資料與方法

1.1資料收集方法:使用臨床藥物不良事件主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)-Ⅱ(ADE-ASAS-Ⅱ)進(jìn)行生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置,并自動監(jiān)測2021年1月1日～12月31日吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院住院患者電子醫(yī)療信息。參閱電子病歷信息對系統(tǒng)報(bào)警疑似DILI 病例逐一人工評價,并使用Roussel Uclaf因果關(guān)系評價法 (RUCAM) 逐一評分。排除標(biāo)準(zhǔn)為肝功能基值異常、病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝癌、惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移等非藥物原因?qū)е碌母喂δ墚惓！１狙芯炕仡櫺苑治龈喂δ墚惓＜案螕p傷的發(fā)生情況及臨床特征。

1.2肝功能異常及肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn):設(shè)置血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBIL)高于正常值上限系統(tǒng)報(bào)警。若上述指標(biāo)增高至正常值上限2倍以內(nèi),稱為肝功能異常。然后使用 RUCAM 評估患者,2名研究者對每個報(bào)警案例使用 RUCAM 評分,評分≥6 分患者直接納入研究。評分 3～5分患者將提交給臨床專家進(jìn)行最終判斷,以確定是否發(fā)生 DILI。<3 分患者直接排除發(fā)生了DILI。肝損傷類型的判斷依據(jù):“肝細(xì)胞型損傷”定義為單獨(dú)的 ALT 升高≥2倍,或者 ALT 與 ALP 血清活性之比≥5。當(dāng)單獨(dú)的 ALP 升高≥2 倍時,或者當(dāng) ALT 與 ALP 的血清活性之比≤2時,則被定義為“膽汁淤積型肝損傷”。當(dāng) ALT 與 ALP 的血清活性之比 2 ～ 5 時,肝損傷稱為“混合型肝損傷”。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:使用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。為確定引起肝功能異常及DILI相關(guān)風(fēng)險因素,采用單因素和多因素Logistic 回歸分析。將單因素顯著性小于0.1的風(fēng)險因素納入多因素邏輯回歸。

2 結(jié)果

2.1肝功能異常危險信號挖掘:ADE-ASAS-Ⅱ共檢測2021年使用頭孢菌素類藥物患者25 501例次,肝功能異常系統(tǒng)報(bào)警1 568例次。人工逐一評價后最終確定肝功能異常患者381例次。肝功能異常組有飲酒史、藥物不良反應(yīng)史、手術(shù)史、合并肝損傷藥物服用史、有糖尿病和慢性腎病基礎(chǔ)疾病史的患者比例與肝功能正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。多因素邏輯回歸結(jié)果表明手術(shù)史和合并肝損傷藥物服用史是頭孢菌素類藥物致藥物性肝功能異常的獨(dú)立危險因素,見表2。

表1 肝功能報(bào)警異常患者基本信息[n(%)]

表2 肝功能異常患者的邏輯回歸分析

2.2肝損傷危險信號挖掘:按照RUCAM量表對肝功能異常患者進(jìn)行評分,最終評分結(jié)果納入49例次肝損傷患者,其中肝細(xì)胞型[30例(61.22%),治愈13例,好轉(zhuǎn)15例,未愈2例]、膽汁淤積型[16例(32.65%),治愈2例,好轉(zhuǎn)10例,未愈4例]及混合型[3例(6.12%),治愈0例,好轉(zhuǎn)1例,未愈2例],頭孢菌素類藥物主要導(dǎo)致肝細(xì)胞型肝損傷,三種分型中混合型預(yù)后最差,肝細(xì)胞損傷型預(yù)后相對較好。與肝功能異常非肝損傷患者比較,DILI患者>60歲、BMI≥24 kg/m2、用藥時長>7 d比例更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 肝功能異常患者一般情況[n(%)]

3 討論

大樣本數(shù)據(jù)有助于發(fā)現(xiàn)更多風(fēng)險,目前明確的風(fēng)險因素是可以借鑒的。隨著年齡的增長,一些藥物引起肝功能異常甚至肝損傷的風(fēng)險增加,但一些單藥出現(xiàn)的特征未必代表整體趨勢,本研究中年齡、性別和BMI作為風(fēng)險因素可能僅存在于使用特定藥物的人群,但住院患者使用頭孢菌素類藥物的肝功能異常風(fēng)險在年齡、性別及BMI中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。使用頭孢菌素類藥物患者是禁忌飲酒的,可能長期飲酒或有飲酒史是肝功能異常的危險因素。患者有手術(shù)史,術(shù)后可能出現(xiàn)免疫功能異常、感染等可能性。使用頭孢菌素類藥物用來預(yù)防感染時出現(xiàn)肝功能異常風(fēng)險因素增高。Shen等[8]研究發(fā)現(xiàn)抗生素和心血管藥物最有可能導(dǎo)致老年人發(fā)生肝損傷。可能的機(jī)制考慮為線粒體與細(xì)菌在基因和結(jié)構(gòu)上有許多相似之處,故推測抗生素可能通過損害線粒體引起DILI[9-10]。本研究顯示合并糖尿病和慢性腎病可能是誘發(fā)肝功能異常的危險因素。糖尿病患者往往口服多種降糖藥物,比如吡格列酮有出現(xiàn)肝損傷風(fēng)險;磺脲類降糖藥物,比如消渴丸、格列類降糖藥物,因人而已,部分患者口服后,尤其劑量較大時,可導(dǎo)致肝損傷[11-13]。腎炎會出現(xiàn)低蛋白血癥,全身水腫和電解質(zhì)紊亂及不同程度貧血,會增加肝臟負(fù)擔(dān),導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)代謝異常的情況[14-15]。本研究顯示手術(shù)史和合并肝損傷藥物是頭孢菌素類藥物致藥物性肝功能異常的獨(dú)立危險因素。使用頭孢菌素類藥物治療疾病的同時,如果患者合并多種慢性基礎(chǔ)疾病或近期有手術(shù)史,臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕,避免同時使用具有肝毒性藥物,無法避免時應(yīng)注意監(jiān)測肝臟生化指標(biāo),一旦出現(xiàn)肝功能異常或臨床癥狀,應(yīng)立即停藥,尤其針對超過60歲的老年患者,一旦發(fā)生肝功能異常,要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。