冠狀動脈微循環障礙與代謝綜合征的研究進展

朱春臨，高潔

1.100029 北京市，北京中醫藥大學研究生院

2.100191 北京市，中國中醫科學院西苑醫院科研處

冠狀動脈微循環障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）是指由于冠狀動脈微血管結構和/或功能異常導致的冠狀動脈微循環血流受損，并最終引起心肌缺血的一類疾病［1］。糖尿病、肥胖、高血壓等危險因素會促進CMD 的發生和發展。CMD 作為缺血性心臟病的主要機制之一，與心血管不良預后密切相關，但臨床診療率仍有待提高。有資料顯示，心肌缺血人群中CMD 的發病率為40%～64%，但僅有約6.3%的人群得到正確的診療［2］。代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是一組以肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常等聚集發病，嚴重影響機體健康的臨床癥候群［3］。據中國疾病預防控制中心報告，中國成年人MetS 患病率為33.9%，預估中國目前有4.5 億成年人患MetS［4］。MetS 人群患心腦血管病的風險比正常人群增加3 倍，過早死亡的風險也大幅提升，是亟需引起重視的公共衛生問題。CMD 與MetS 之間存在一定的關聯，其中MetS 是CMD 的一個重要危險因素，可以通過多種機制影響微循環的結構及功能，而CMD 與MetS 各組分之間經常共存并以復雜的方式相互作用，導致疾病的惡性循環，了解兩種疾病之間相互作用對于制訂有效的預防和治療策略至關重要。本文旨在對CMD 與MetS 研究現狀進行全面概述，并重點討論其發展歷程、作用機制、治療方法和未來的研究方向，為開發更有效的診療方法提供理論基礎。

1 CMD 與MetS 發展歷程

1.1 CMD 發展歷程

1967 年LIKOFF 等［5］首次報告了冠狀動脈造影未發現狹窄但仍存在典型心絞痛癥狀，且心電圖運動平板試驗陽性病例之后，冠狀動脈微循環病變的概念初具雛形；1973 年，KEMP 等［6］發現勞累性心絞痛患者臨床癥狀明顯，但其冠狀動脈造影正常，首次將其正式命名為心臟X 綜合征；此后，歐洲心臟病學會在1997 年將心臟X 綜合征列入穩定性心絞痛指南，而CMD 作為心臟X綜合征的潛在作用機制被廣泛研究［7］。21世紀初期，內皮細胞功能障礙被視為CMD 的主要發病機制。此后，有研究人員發現，經皮冠狀動脈介入治療雖恢復了冠狀動脈遠端的壓力，但可以導致最大充血時微循環阻力的降低和微血管重塑［8］，該發現使得微血管結構異常逐步受到更多學者的關注。2007 年CAMICI 等［9］提出“微血管功能障礙”的概念，并首次將CMD 分為4 種類型。該時期研究人員已經認識到CMD 是一個獨立的疾病實體，是由多種發病機制共同導致。此后隨著流行病學研究的不斷深入，越來越多的證據表明傳統的心血管危險因素，例如高血壓、糖尿病、高脂血癥等也對CMD 的發生和發展起著關鍵作用。隨著CMD 領域相關研究不斷深入，2013 年歐洲心臟病學會正式將CMD 列為心肌缺血的發病機制之一［10］，標志著CMD 的研究進入了一個全新的發展階段。CMD 的診斷標準及治療方法成為領域內研究熱點，而對危險因素的探究也在持續進行。

1.2 MetS 發展歷程

自20 世紀80 年代以來，MetS 的概念不斷演變，從最初的單一指標診斷標準，如血壓和血糖水平，到包括多個生理和生化指標的多元診斷標準，MetS 的概念引起了研究者的廣泛關注。1988 年REAVER［11］首次提出了“X-綜合征”概念，以描述與胰島素抵抗相關的一系列心血管危險因素。1997 年有學者提出胰島素抵抗是多種代謝相關疾病的病理生理基礎，其可導致糖代謝及脂肪代謝紊亂，并將這些紊亂統稱為MetS［12］。此后MetS 的概念逐漸被學術界接受，但對其病因及診斷一直存在諸多爭議。1998 年WHO 正式提出MetS 的概念及診斷標準［13］，為國際間研究合作及數據比較提供了一個相對統一的基礎。2001 年美國國家膽固醇教育計劃/成人治療項目（NCEP/ATP Ⅲ）將MetS 定義為：腹部肥胖，血脂異常，高血壓，胰島素抵抗，以上因素中滿足3 個即可診斷［14］。此后，美國心臟協會/美國國家心肺血液研究所（AHA/NHLBI）對MetS 進行重新定義，將其修改為≥3 項的危險因素：中心性肥胖、三酰甘油升高、高密度脂蛋白膽固醇降低、血壓升高和空腹血糖水平升高［15］。2005 年，國際糖尿病聯盟（IDF）試圖調和不同的臨床定義，放棄了WHO 對胰島素抵抗的要求，但將腹型肥胖作為診斷所需的5 個因素之一，并特別強調了將腰圍測量作為一個簡單的篩查工具［16］。2009 年，由國際糖尿病聯盟（IDF）、NHLBI、AHA、世界心臟聯盟（WHA）、國際動脈硬化學會（IACS）、國際肥胖研究協會（IASO）在IDF 和AHA/NHLBI 定義的基礎上發表聯合聲明，提出了MetS 的“統一”定義［17］。聯合聲明中明確提到，當存在以下5 個危險因素中的任何3 個即可診斷MetS：腹部肥胖、血壓升高、三酰甘油升高、高密度脂蛋白膽固醇降低、空腹血糖升高，該診斷標準被廣泛應用。

1.3 CMD 與MetS 關聯研究的發展歷程

20 世紀六七十年代的早期研究重點是肥胖和心血管疾病之間的關系，這些研究開始表明代謝因素與心血管疾病的發展之間存在關聯［18］。20 世紀80 年代胰島素抵抗的發現進一步鞏固了代謝因素和心血管疾病之間的聯系。研究表明，胰島素抵抗與心血管風險增加相關，并可能導致心血管疾病的發展［19］。同一時期，MetS 的概念被提出，而研究人員也開始關注微血管功能障礙在心血管疾病發展中的作用。21 世紀初期，研究人員通過利用動物模型探究到諸多有關微血管結構和功能紊亂在心臟代謝疾病的病理生理表現中起關鍵作用的證據，此時，CMD 作為獨立疾病受到關注，而有關MetS 的診斷標準也逐步趨于成熟。此后諸多研究致力于探究MetS各組分與CMD 之間的關系。如有研究者提出肥胖會導致CMD，而CMD 則可能會增加外周血管抵抗［20-21］和降低胰島素對葡萄糖的利用［22-23］，從而分別導致高血壓和胰島素抵抗，并因此提出肥胖可能是造成CMD 的主要原因，而CMD 則可能是高血壓和胰島素抵抗的潛在發病機制。此外，一些研究還探索了MetS 導致CMD的潛在機制，但二者發生的先后關系仍不明確。

2 MetS 各組分與CMD 關聯的作用機制

2.1 肥胖與CMD

肥胖是由多種因素導致的脂肪在體內過度累積，常伴隨內臟器官的代謝功能紊亂，是當今國際社會所關注的公共健康問題。肥胖與CMD 密切相關，在非阻塞性冠狀動脈疾病人群中，約有43.2%的非中心性肥胖患者和53.7%的中心性肥胖患者患有CMD［24］。

脂肪組織可分泌大量促炎細胞因子，如白介素6（IL-6）、CXC 趨化因子配體、腫瘤壞死因子（TNF）等，導致氧化應激及炎癥反應，從而損傷內皮細胞［25］。瘦素與脂聯素是由脂肪細胞產生的兩種重要的蛋白質。研究表明，瘦素通過激活內皮細胞中的蛋白激酶A 刺激脂肪酸轉位酶轉位至細胞膜，增加細胞對脂肪酸的攝取，進而導致氧化應激及炎癥反應［26-27］。此外，瘦素通過促進TNF-α 和IL-6 等炎性因子的釋放，誘導炎癥反應，加重內皮細胞功能障礙［27］。脂聯素可以增強胰島素敏感性［28］，減少黏附分子在內皮上的表達，抑制巨噬細胞轉化為泡沫細胞，并減少平滑肌細胞增殖。然而，肥胖患者體內脂聯素的產生和活性降低［29］，從而降低了對內皮細胞的保護作用。

冠狀動脈血管周圍脂肪組織（CPVAT）是CMD 發生的潛在機制。CPVAT 是一種主要圍繞在心外膜冠狀動脈的內臟脂肪組織。肥胖患者體內脂肪組織過度積累，CPVAT 也會相應增加。CPVAT 分泌的脂肪因子和其他血管活性物質可以直接作用于冠狀動脈的平滑肌細胞和內皮細胞［30-31］，從而影響血管張力和血流。CPVAT 過度積聚會增加血管內的壓力，導致動脈壁粗糙，并促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。這些斑塊可以阻塞冠狀動脈，減少流向心肌的血液，導致心肌缺血。肥胖、高血壓和糖尿病等疾病可導致CPVAT衍生的血管活性產物失衡，促進炎癥細胞的浸潤［32］，觸發冠狀動脈血管平滑肌和內皮細胞功能的紊亂，促進大動脈僵硬并導致下游微血管功能障礙。

2.2 2 型糖尿病（T2DM）與CMD

T2DM 是一種常見的代謝紊亂性疾病，其特征是胰島素分泌不足和/或組織對胰島素敏感性降低，導致血糖水平升高。T2DM 與多種慢性代謝性疾病有著密切的聯系，如肥胖、高血壓、高膽固醇等。近年來臨床實踐中發現，T2DM 與CMD 關系密切［33］，但二者之間的確切發病機制尚未被系統闡明。

胰島素抵抗是MetS 的核心機制之一，也是CMD 與T2DM 聯系的關鍵機制。胰島素抵抗可導致體內胰島素水平升高，降低心肌細胞對胰島素的反應和葡萄糖的攝取能力，從而增加心肌缺血缺氧的風險。胰島素抵抗可導致脂肪酸在體內的過度積累，增加氧自由基的生成，損害內皮細胞和平滑肌細胞的功能［34］。高胰島素血癥通過激活炎癥反應和上調促炎細胞因子間接促進內皮細胞功能障礙并加速CMD 的進展［35-36］。此外，高血糖通過激活參與細胞凋亡、增殖及衰老的多種細胞信號通路直接誘導內皮細胞功能障礙，導致血管舒縮功能異常，而加重CMD［37-38］。有研究人員提出在T2DM 疾病發展過程中，CMD 會先于高血糖出現［21］，但不論二者出現的先后順序，高血糖均會對微循環造成不利影響。

2.3 高血壓與CMD

高血壓是導致CMD 的重要危險因素，其病理機制可能涉及以下方面：長期存在的高血壓會促進左心室重塑過程，包括左心室壁增厚、左心室容量擴大、左心房擴張等。這些改變會增加心肌氧耗，并降低舒張期灌注時間和灌注量，從而造成相對性缺氧狀態［39］。其次，高血壓也會影響壁間冠狀動脈（IMA）的結構和功能。IMA 是連接心臟血管大型表面分支與小型深部分支之間的通道，在調節心肌灌注方面起著重要作用。IMA 在正常情況下具有較強的舒張能力，并且對剪切應力敏感，在低灌注狀態下可以擴張以保證深部分支充分供氧。然而在高血壓患者中，IMA 常出現中層增厚，導致管腔狹窄和舒張功能受損，從而影響IMA 的調節作用［40］。此外，高血壓可導致心臟負荷增加，使心肌代謝產物積累，引起氧化應激及炎癥反應、血管內皮細胞功能障礙及內皮衍生的超極化因子的合成減少等分子機制的改變，進而導致CMD［41］。而由于交感神經過度激活和中樞神經系統功能紊亂，高血壓患者心率、心輸出量等均顯著升高，可能會導致心肌血液供需失衡［42］。既往研究者普遍認為，微血管功能和結構受損是由高血壓造成的不良結果，但是近期有證據表明，微血管的變化，如毛細血管稀疏，也可能先于高血壓而發生［29］。冠狀動脈微循環是主要的阻力血管床，多種危險因素作用下導致的毛細血管密度降低會增加外周血管阻力，而持續的高外周阻力可導致高血壓，進而改變周壁應力，誘發壁間冠狀動脈的不良重塑，最終造成阻力血管重塑。

2.4 血脂異常與CMD

歐洲心臟病學會在2020 年發布了關于CMD 評估和治療的立場聲明，強調了血脂異常在CMD 發生、發展中的重要作用［43］。臨床實踐發現，高膽固醇血癥患者冠狀動脈血流儲備明顯降低［44］，且血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與血流儲備分數和微循環阻力指數呈負相關［43］。高膽固醇血癥會損害急性冠脈綜合征患者的微血管功能，導致心肌梗死后梗死面積增加和心臟不良重塑。在ST 段抬高型心肌梗死患者中，LDL-C 是CMD 的獨立預測因子［45］。高膽固醇血癥可引起微循環系統內的炎癥反應，主要表現為內皮細胞和血小板活化、白細胞募集和黏附［46-47］。活化的血小板可吸引白細胞募集到病變區域［48］，隨后可阻塞毛細血管網，減少毛細血管灌注［49］。此外，在高膽固醇血癥中，磷脂之間的反應可導致氧化低密度脂蛋白（OxLDL）或氧化磷脂（OxPL）的產生。OxPL 可與細胞膜上的受體相互作用，積聚在細胞膜內，通過降低一氧化氮的生物利用度破壞正常的細胞功能，引發免疫應答，最終導致動脈粥樣硬化［50］。OxPL 可以通過與內皮細胞中氧化LDL 的凝集素樣受體1（LOX-1）相互作用直接影響內皮細胞［51］。LOX-1 是由多種炎性細胞因子、氧化應激、血流動力學變化和大量的OxLDL 誘導表達的［52］。除OxLDL 外，LOX-1 還可結合晚期糖基化終產物、活化的血小板和白細胞，從而促進炎癥和氧化過程。最后，由于與OxPL的相互作用導致進一步損傷，隨后激活內皮細胞和血小板，并釋放多種黏附和促炎細胞因子，導致單核細胞募集、巨噬細胞分化和泡沫細胞形成，并產生過量的活性氧和炎性遞質來進一步加重循環系統［53］。此外，高膽固醇血癥還可以通過損傷周細胞影響微循環。周細胞是毛細血管的重要組成部分，能夠調節毛細血管的血流量和通透性［54］。研究表明，周細胞對高膽固醇血癥和高血糖等病理刺激敏感，會與內皮細胞脫離，進而導致內皮活化和凋亡。這會減少毛細血管的表面積和灌注量，從而造成毛細血管稀疏。

3 CMD 和MetS 的管理和治療

CMD 和MetS 的綜合管理和治療是一個較為復雜的問題。管理和治療方案應該結合病情、患者的生活方式和藥物治療的效果而進行個性化、綜合考量。總體可從健康行為干預、藥物干預及其他治療方法方面進行治療和管理。

3.1 健康行為干預

健康行為干預是治療和管理CMD 和MetS 的重要手段，是后續一切治療方案的基礎。2020 年歐洲心臟病學會發布的立場聲明中提到，對于存在傳統心血管危險因素，伴或不伴冠狀動脈粥樣硬化跡象的患者，生活方式的改變和危險因素的管理均應視為所有治療方案的重要組成部分［43］。國內外專家共識針對MetS 均明確推薦控制體質量、調整飲食、運動、戒煙限酒、睡眠、壓力管理等干預措施以改善代謝異常，維護心血管健康［55-56］。

3.1.1 飲食調整是CMD 和MetS 治療的重要手段：適當的飲食調整可以控制體質量、改善代謝紊亂，預防心血管事件的發生。飲食調整的總體原則是控制總能量攝入，減少脂肪和膽固醇的攝入，增加膳食纖維和蛋白質的攝入，避免高糖、高脂飲食和過度飲酒等。而特定的飲食模式，如地中海飲食，即一種以植物性食物為主，富含單不飽和脂肪酸和抗氧化物質，低含動物性脂肪和膽固醇的飲食模式［57］，已被多項研究證實可以有效預防MetS［58-59］。一項納入了50 項臨床研究包含534 906例患者的薈萃分析結果顯示，與不依從患者相比，堅持地中海飲食可使MetS 患病率降低50%［60］。此外有研究表明，地中海飲食除了降低MetS 患病率外，還可以顯著降低心血管疾病的發病率［61］。

3.1.2 運動是CMD 和MetS 治療的重要組成部分：運動作為CMD 和MetS 的非藥物治療手段之一，具有重要的作用。定期進行體育鍛煉可以增加能量消耗，減輕體質量、改善血脂代謝、降低血壓、提高胰島素敏感性，以預防心血管事件的發生。有氧運動是成年MetS 患者改善心血管危險因素的最佳運動模式，對血糖、血脂的改善均有明顯優勢，可以有效降低心血管疾病的發病風險［62］。中國傳統功法如八段錦、五禽戲及太極拳等在改善患者癥狀、減輕心肌重塑、促進微小血管新生及冠脈側支循環的建立、提高生存率及降低病死率方面具有明顯的輔助治療作用［63-66］。

3.1.3 體質量控制是CMD 和MetS 重要的治療目標：超重和肥胖是CMD 和MetS 的主要危險因素之一，減輕體質量可以有效改善CMD 和MetS 患者的狀況，減少心血管事件的發生。體質量控制通常通過飲食控制和運動來實現。合理的飲食結構可以有效地幫助CMD 和MetS 患者減輕體質量，改善血糖和血脂代謝。同時，適度的有氧運動可以增加能量消耗，促進脂肪分解和糖原儲存，并提高胰島素敏感性。運動還可以改善患者的心肺功能，提高患者的運動耐受性和生活質量。

3.1.4 其他方面：除此之外，睡眠、壓力管理也是CMD 和MetS 綜合管理的重要組成部分。慢性睡眠不足及長期壓力會導致慢性炎癥反應和代謝異常［67-68］。研究表明，心理干預、認知行為療法、放松訓練、冥想等措施可以有效改善睡眠和心理健康狀況，并對代謝及心血管健康產生積極影響［69-70］。

3.2 CMD 和MetS 的醫學管理

健康行為干預有助于降低CMD 和MetS 的風險，而藥物治療則在改善代謝異常和預防心血管事件中起到關鍵作用。對于MetS 患者，藥物治療可有效控制血糖、血脂、血壓達標，以減少心血管事件。目前，針對MetS 的藥物主要是針對各個組分進行用藥，包括降糖藥、降脂藥、降壓藥等。微血管疾病的管理目標是改善心肌缺血，糾正潛在病因，提高生活質量以及改善預后［71］。β 受體阻滯劑和短效硝酸鹽常作為CMD 癥狀控制的一線用藥［10］，鈣通道阻滯劑對微血管痙攣引起的胸痛有較好的療效，但其改善冠狀動脈血流的效果有限。2019 年歐洲心臟病學會指南建議冠狀動脈血流儲備（CFR）＜2.0 或微循環阻力指數（IMR）＞25 且乙酰膽堿激發試驗陰性的患者使用β 受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑和他汀類藥物［72］。除了上述經典的臨床常用藥之外，近年來，許多新型抗心肌缺血藥物用于CMD 患者，但由于均缺乏高水平的證據支持，現階段的藥物對改善CMD 的長期療效并不確切。中醫藥具有多靶點、多途徑、多成分的特點，在調節機體內環境，改善代謝紊亂，擴張冠狀動脈微血管、增加心肌灌注量等方面表現突出，但仍需要進一步行臨床驗證和機制探討。對于CMD 和MetS 患者中因運動及藥物治療效果不佳的超重肥胖患者，可以采用胃腸道代謝手術治療。該類手術除降低體質量外，還可以有效控制血壓、血糖以及減少心血管疾病的發生［73］。而對于藥物治療效果不佳的高脂血癥患者，則可以進行脂蛋白單采術。既往研究表明，脂蛋白單采術可有效改善冠狀動脈微血管功能，從而增加心肌灌注［74］。

4 未來研究方向

CMD 和MetS 的研究領域仍有許多未解決的問題，需要開展更多研究以揭示其發病機制，提高治療效果。具體而言，未來的研究方向可以考慮以下方面：（1）通過大規模基因組學研究，探索CMD 與MetS 的遺傳基礎；（2）深入研究CMD 與MetS 的病理生理變化和分子機制，闡明其發展過程和影響因素；（3）研究個性化治療方案，考慮不同患者之間的差異和需求，提供個體化的干預措施；（4）拓展藥物治療選擇，發現新的治療靶點和藥物，并評估其安全性和有效性；（5）注重全人健康的管理，整合身體、心理和社會方面的干預措施，并評價其長期效果。

5 小結

CMD 與MetS 是兩種密切相關的疾病，其發病機制具有復雜性和多樣性。目前，二者的治療方法和藥物推薦尚存爭議和不足，需要更多的證據支持。從已有的研究成果來看，健康行為干預是防治CMD 和MetS 的基礎，藥物治療則是防治疾病的重要手段。此外，中醫藥在治療CMD 和MetS 方面也顯示出一定的優勢，但需要進一步的臨床驗證和機制探討。綜上所述，CMD 與MetS 仍是當前醫學領域面臨的重大挑戰，其發病機制及治療方法亟待深入研究和完善。同時，也需要加強公眾健康教育，提高人們的健康意識和行為水平，以有效預防和控制CMD 與MetS 的發生和發展。

作者貢獻：朱春臨提出主要研究目標，負責檢索文獻、撰寫論文；高潔負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。