同時性多原發結直腸癌和單發結直腸癌鑒別因素列線圖模型的構建

程晉坤，李琪，崔巍

寧波市醫療中心李惠利醫院 結直腸外科，浙江 寧波 315041

結直腸癌（colorectal carcinoma, CRC）是世界上第三大常見惡性疾病，也是癌癥死亡的第二大常見原因[1]。CRC多為單發，但也可表現為2個或2個以上彼此不相連的原發癌灶，成為多原發結直腸癌（multiple colorectal carcinoma, MCRC），其中同時或在6個月內發生的稱為同時性多原發結直腸癌（synchronous multiple colorectal carcinoma,SMCRC），其在臨床表現、腫瘤發生機制、手術切除范圍、術后監測等方面與單發CRC有所不同[2]。術前準確診斷對于確定手術治療方式尤為重要。然而，對于因腫瘤梗阻致內鏡無法通過狹窄部位的患者，往往無法完成全結腸鏡檢查。被遺漏的腫瘤可能會進展甚至發生轉移，嚴重影響患者的術后生存[3-4]。 研究SMCRC的危險因素，對存在該風險因素的人群進行疾病預測和風險分層，并制訂相應的篩查、檢測及后續治療策略，或許可提高該疾病的早期診療率，獲得較好的預后。然而目前關于SMCRC和單發CRC鑒別因素的研究較少，亦缺乏實用的預測模型。而列線圖可實現模型的可視化，根據評估指標所計算的風險評分來進行風險預測。本研究探究了SMCRC和單發CRC患者的臨床特征及鑒別因素，并構建列線圖預測模型，為臨床早期識別SMCRC提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年1月至2021年12月于寧波市醫療中心李惠利醫院行腹腔鏡手術治療的SMCRC患者共48 例，均為首診發現且同時存在雙原發病灶。采用傾向評分匹配法1:3匹配單發CRC組，以年齡和手術時間作為匹配因素，年齡差為±3歲，匹配的SMCRC組和單發CRC組手術年份相同。匹配后SMCRC組42例；單發CRC組126例，其中6例數據嚴重缺失予以剔除，最終納入120例。SMCRC組納入標準：每個癌灶獨立存在，均經術后組織病理學證實為惡性，且除外局部侵犯、復發及轉移；每個癌灶間正常組織間隔＞5 cm。單發CRC組納入標準：結直腸內僅有1處癌灶；術后組織病理學證實為結直腸癌。兩組排除標準：家族性腺瘤性息肉病和潰瘍性結腸炎患者；合并其他器官惡性腫瘤史；發生遠處轉移患者；腹腔鏡中轉開放手術。

1.2 資料收集 鑒別SMCRC和單發CRC發生的相關因素：性別、身體質量指數（body mass index,BMI）、吸煙史、飲酒史、惡性腫瘤家族史、合并息肉、合并其他疾?。ǜ哐獕?、心臟病、糖尿病、肝炎、肝硬化等）、術前血化驗指標[血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、血清糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）、白蛋白、血紅蛋白等]。吸煙史定義為連續吸煙1年以上，吸煙＞1支/d；飲酒史定義為連續飲酒1年以上，攝入酒精量≥100 g/d。本研究經醫院倫理委員會批準（批準文號：倫審2023研第007號）。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS23.0進行數據分析。計數資料以頻數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素條件Logistic回歸分析鑒別SMCRC和單發CRC發生的相關因素。采用R4.1.0軟件包繪制列線圖模型。運用ROC曲線評價模型的區分度。采用Bootstrap法進行內部驗證，同時繪制校準曲線評價模型的準確度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 鑒別SMCRC和單發CRC發生的相關因素分析 經單因素分析顯示，性別、合并腺瘤性息肉、高血壓、CEA水平、白蛋白含量、血紅蛋白含量在兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。將以上因素納入多因素條件Logistic回歸分析，結果顯示男性、合并腺瘤性息肉、高血壓、血紅蛋白≤120 g/L是SMCRC發生的獨立預測因素（P＜0.05），見表2。

表1 SMCRC組和單發CRC組術前一般資料比較 [例（%）]

2.2 建立列線圖預測模型 將男性、合并腺瘤性息肉、高血壓、貧血作為構建列線圖模型的預測因子，采用R4.1.0軟件包繪制列線圖模型，見圖1。

圖1 鑒別SMCRC和單發CRC相關因素的列線圖模型

2.3 模型評價 根據每項危險因素對應評分，相加得總分后得出SMCRC的發生概率。該模型的ROC曲線下面積為0.743（95%CI=0.630～0.856），靈敏度為75%，特異度為68%，預測的準確度為72%，見圖2。采用Bootstrap法重抽樣（重復1 000次）對模型進行內部驗證，結果顯示模型的C指數為0.743。同時繪制校準曲線，3條曲線走行相近，顯示本模型具有較好的一致性和準確性，見圖3。

圖2 鑒別SMCRC和單發CRC相關因素列線圖模型的ROC曲線

圖3 鑒別SMCRC和單發CRC相關因素列線圖模型的校準曲線

3 討論

目前，單發CRC的臨床表現、診斷、治療及預后等已被較多了解，而SMCRC的相關臨床病理特征及危險因素研究較少。由于SMCRC發病率相對較低，其治療及隨訪方案尚未形成標準化的指南。但隨著近年來CRC患者數量的增加，SMCRC發病率也呈顯著上升的趨勢。本研究中，SMCRC患者在同期結直腸癌患者中占比為1.83%，與其他相關報道[5]結果相似。MCRC與遺傳性結直腸疾病密切相關，10%～20%的家族性腺瘤性息肉病、潰瘍性結腸炎和Lynch綜合征的患者可發展為多種原發性癌癥[6]。因此，研究鑒別SMCRC和單發CRC發生的相關因素，對早期識別SMCRC患者、制定個體化臨床診療方案具有重要意義。

SMCRC中男性患者多于女性，且與單發CRC相比，SMCRC中男性患者比例更高[2]。有研究進一步表明，男性SMCRC患者的病變主要發生在左半結腸，僅僅對位于左半結腸的多原發腫瘤，男性才是一個重要的危險因素[7]。本研究中，SMCRC男性患者32 例，占76.2%，單發CRC男性患者70例，占58.3%，差異有統計學意義（P＜0.05）；多因素分析顯示，男性是鑒別SMCRC和單發CRC發生的獨立預測因素。激素效應可能是導致患病率性別差異的主要原因，研究認為睪酮可降低男性的免疫功能，而女性性腺分泌的類固醇激素可產生具有保護性的免疫作用[8]。

CRC通常被認為是由腺瘤通過“腺瘤-癌”這一過程發展而來。然而，除了該途徑外，有研究表明，15%～30%的散發性CRC是通過鋸齒狀息肉衍變而來，提示鋸齒狀息肉可能是CRC的前體病變，在結直腸腫瘤的發生發展中發揮重要作用[9]。一項Meta分析結果顯示，近端結腸鋸齒狀息肉（OR= 2.77，95%CI=1.71～4.46）和大鋸齒狀息肉（OR= 4.10，95%CI=2.69～6.26）的存在與SMCRC的風險增加相關[10]。還有研究報道，直徑≥10 mm的鋸齒狀息肉和無柄鋸齒狀病變伴高級別上皮內瘤變可使患SMCRC的風險增加2.5至13.9倍[11]。本研究發現，SMCRC組中合并息肉的患者比例為59.5%，高于單發CRC組的40.0%（P＜0.05）。因此，臨床上對伴有息肉或腺瘤的CRC患者，需警惕同時性多發癌存在的可能，術前盡可能行全結腸鏡檢查，術后定期復查結腸鏡，及時摘除息肉。

研究顯示，高血壓患者患CRC的風險要比血壓正常者高15%（95%CI=1.08～1.23），且較高的收縮壓和舒張壓以及2期高血壓均與CRC發生風險增加相關[12-13]。但目前關于高血壓與SMCRC關系的研究報道較少。本研究結果顯示，SMCRC患者中合并高血壓的比例為42.9%，高于單發CRC患者的25.8%（P＜ 0.05）。目前，關于高血壓增加CRC發生風險的機制研究較少，動物實驗表明，高血壓通過激活腎素-血管緊張素系統，進而誘導氧化應激和慢性炎癥，從而促進CRC的發生發展[14]。另外，CRC患者可伴有術前腫瘤標記物（如CEA、CA19-9）升高、貧血和低蛋白血癥。而SMCRC患者因含有多個癌灶致腫瘤負荷較高，據此可推斷出SMCRC患者比單發CRC患者更容易出現上述表現。有研究[4]證實了這一推論，并進一步指出SMCRC發生率隨以上三種表現增加而增高。本研究分析發現僅術前血紅蛋白≤120 g/L為鑒別SMCRC和單發CRC發生的獨立預測因素，原因可能是SMCRC較單發CRC更常累及近端結腸，更易出現貧血等全身癥狀[15]。

肝硬化與結直腸腺瘤癌變密切相關，可增加CRC的患病風險[16]。術前合并肝硬化的CRC患者與術后較高的并發癥發生率、較高的短期死亡率和較差的總生存期相關[17]。對于SMCRC患者，有報道指出肝硬化是其發生的獨立危險因素亦是影響其預后的獨立危險因素[4]。而本研究中由于合并肝硬化的患者病例數較少，無法較好地分析肝硬化與SMCRC的相關性。

本研究構建了鑒別SMCRC和單發CRC發生因素的列線圖模型，內部驗證顯示該模型一致性和準確性良好，可用于評估SMCRC的相關風險并有助于早期識別存在多發癌可能的患者，減少對同時存在的多原發病灶的遺漏診斷，對臨床制定手術治療策略具有一定的指導意義。同時可以對存在該風險因素的人群進行疾病預測和風險分層，并制訂個體化的疾病隨訪和后續治療方案，從而在一定程度上提高該疾病的早期診療率及預后。且該列線圖模型變量皆來源于臨床診療數據，簡便易于獲取，具有較強的實用性，在臨床工作中易推廣應用。

綜上所述，男性、合并腺瘤性息肉、高血壓、血紅蛋白≤120 g/L是SMCRC發生的獨立預測因素。通過以上因素建立的列線圖模型具有較好的一致性和準確性。同時本研究也存在一定的不足之處，作為回顧性單中心研究，收集的樣本量較小，樣本的代表性有限，今后應采取前瞻性、多中心研究以增加樣本量和樣本的代表性，從而進一步驗證SMCRC風險預測模型的準確性。