沙庫巴曲纈沙坦治療維持性血液透析合并射血分數保留型心衰患者的臨床療效分析

趙新宇 張力之 劉 莉

終末期慢性腎臟病(end stage renal disease,ESRD)的主要治療方式是(maintenance hemodialysis,MHD),ESRD是慢性腎臟病患者心血管疾病發生率和病死率的主要原因[1]。根據射血分數,心力衰竭分為射血分數降低型、射血分數中間型、射血分數保留型(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)[2]。近年來,心力衰竭患者主要接受血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)等藥物治療,雖然治療得到一定改善,但總體預后仍不理想。沙庫巴曲纈沙坦(sacubitril valsartan,SV)是近2年提出的一種治療心力衰竭的新型藥物,國內外各項研究數據表明,它應用于射血分數降低型心力衰竭療效顯赫,但也被多項國外研究證明其對HFpEF具有一定的療效[3～5]。目前國內沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF的療效仍存在一定的爭議。本文通過比較沙庫巴曲纈沙坦與血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker,ACEI/ARB)類藥物對HFpEF患者的心功能、運動耐量、血壓水平的改善情況,從而指導臨床MHD合并HFpEF患者的用藥選擇。

對象與方法

1.研究對象:收集2021年1～12月在蚌埠醫學院附屬合肥市第二人民醫院腎臟內科充分規律透析的MHD合并HFpEF的患者90例。納入標準:①年齡≥18歲,透析齡≥3個月,每周透析3～4次,每次4h,干體重達標患者;②具備心力衰竭的癥狀或體征,符合HFpEF的診斷標準,LVEF≥50%、NYHA Ⅱ～Ⅳ級、N末端前B型利鈉肽(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-pro BNP)≥125ng/L患者[2];③平素監測平均血壓>140/90mmHg者。排除標準:①超聲心動顯像左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)<50%的患者;②平素監測血壓偏低者,收縮壓(systolic blood pressure, SBP)<90mmHg,和(或)舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)<60mmHg;③對患者后續隨訪發生潛在影響的可能,如惡性腫瘤、意外死亡等;④既往ACEI/ARB治療發生不良反應者;⑤重度肝功能損害、膽汁性肝硬化、膽汁淤積患者;⑥嚴重高鉀血癥,血鉀>6.5mmol/L;⑦認知功能障礙者。入試者均知情并簽署知情同意書,同時獲得蚌埠醫學院附屬合肥市第二人民醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:2021-科研-045)。

2.研究方法:所有納入患者采用隨機數字法分為對照組與治療組,兩組均予其常規所需治療,在此基線上,對照組患者口服ACEI/ARB類藥物,治療組患者口服沙庫巴曲纈沙坦,起始劑量為50mg,2次/天,2周后增加劑量至100mg,2次/天,連續治療3個月。

3.觀察指標:①收集并記錄兩組患者治療前一般資料,如年齡、性別、透析齡、原發病、NYHK分級;②兩組患者均于治療前及治療3個月后在合肥市第二人民醫院超聲科行心臟超聲檢查,所有患者均于超聲科同一醫生進行圖像采集及診斷,記錄LVEF、左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、肺動脈壓(pulmonary artery pressure, PAP);③兩組患者均采集其治療前及治療3個月后靜脈血,檢測其NT-pro BNP、血鉀、血肌酐水平;④6分鐘步行距離(6-minutes walk test,6MDT)[6]:讓兩組患者均沿著病房走廊以其最快的速度行走,記錄患者6min內的最遠行走距離。分級記錄治療前及治療3個月后數值;⑤兩組患者分別在治療前及治療后透析前靜息狀態下不同日測量平均血壓水平,并記錄;⑥及時觀察并記錄兩組患者在接受治療過程中發生的不良反應事件。

4.療效判定:根據患者臨床癥狀和NYHK分級,依據判定標準[7]:患者經過治療后,NYHK級別降低2級及其以上,為顯著有效;NYHK級別降低1級者為有效;NYHK級別無改變甚至升高者,為無效?？傆行?%)=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

結 果

1.治療前一般資料比較:90例患者中,其中男性64例,女性26例;患者年齡31～87歲,平均年齡為60.59±15.53歲;透析4～116個月,中位透析時間為[36.00(19.50,60.00)]個月;原發病為慢性腎炎33例,糖尿病腎病46例,高血壓腎病5例,其他6例;均每周在蚌埠醫學院附屬合肥市第二人民醫院腎臟內科透析室透析3次,每次3～4h。兩組患者治療前一般資料、NYHK分級、超聲心動圖指標(LVEF、LVEDD、LVESD、PAP)、血清NT-pro BNP、血鉀、血肌酐、6MWT、血壓水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05),詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.患者療效比較:治療3個月后,顯效41例,有效35例,無效14例。經分析統計,治療組療效明顯高于對照組,差異有統計學意義(χ2=5.414,P<0.05),詳見表2。

表2 兩組患者療效比較[n(%)]

3.治療后心功能比較:治療3個月后,兩組患者LVEF均較前升高,LVEDD、LVESD、PAP均較前降低,且治療組的治療前后差值均顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),詳見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較

4.6MWT及NT-pro BNP比較:治療3個月后,兩組患者6MWT較前增加,NT-pro BNP較前降低,且治療組治療前后差值顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),詳見表4。

表4 兩組患者治療前后6MDW及NT-pro BNP比較

5.血壓水平及血鉀比較:治療3個月后,兩組患者SBP、DBP均較前明顯下降,且治療組治療前后差值顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組治療前后的血鉀比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表5。

表5 兩組患者治療前后血壓及血鉀比較

6.不良事件比較:90例患者治療3個月過程中,共有13例發生不良反應事件,未發生不良反應者77例。治療組不良反應事件明顯低于對照組,差異有統計學意義(χ2=4.406,P<0.05),詳見表6。

表6 兩組患者不良事件發生率比較[n(%)]

討 論

終末期腎臟病(end stage renal disease, ESRD)患者的心力衰竭的患病率很高,并且心力衰竭仍然是MHD患者的主要死亡原因。有研究顯示,HFpEF占心力衰竭總類型的50%以上,逐漸成為最普遍的心力衰竭形式,具有顯著的病死率[8]。目前射血分數降低型的治療已經具有公認改善發生率和病死率的藥物,而HFpEF患者的藥物治療尚未得到很好的證實。長期以來,HFpEF患者的治療一直以缺乏改善預后的療法為特征,目前認為,HFpEF是以左心室舒張功能不全為核心的、多系統參與的、高度異質性的疾病[9, 10]。臨床上多使用ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent-glucose transporters 2, SGLT-2)抑制劑等藥物治療HFpEF,但療效有限,預后仍不理想[2]。

沙庫巴曲纈沙坦是近年來提出治療心力衰竭的一種新型藥物,其成分為腦啡肽酶抑制劑(NPEI)沙庫巴曲和ARB纈沙坦。其作用機制為通過前沙庫巴曲的活性代謝產物(LBQ657)增加腦啡肽酶同時通過纈沙坦抑制血管緊張素Ⅱ作用,在心力衰竭患者中作用于心血管和腎臟。纈沙坦可通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體而抑制血管緊張素Ⅱ的作用,并且也可以抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放[11]。早期國外有研究顯示,在提高HFpEF家兔心臟功能方面,沙庫巴曲纈沙坦優于單純使用纈沙坦[12]。之后有研究顯示,沙庫巴曲纈沙坦優于單純使用纈沙坦減少HFpEF患者住院率[13]。國內研究表明,沙庫巴曲纈沙坦相較于ACEI/ARB類藥物,能明顯改善患者心功能,提高患者運動耐力,降低NT-pro BNP水平及再住院率[14,15]。

沙庫巴曲纈沙坦在MHD合并HFpEF患者中的使用尚無大量臨床數據支持,所以本研究將患者分為對照組和治療組,對照組患者口服ACEI/ARB類常規藥物,治療組患者口服沙庫巴曲纈沙坦,根據統計結果顯示,兩組患者治療后LVEF均較前提高,LVEDD、LVESD、PAP、NT-pro BNP均較前降低,治療組LVEF高于對照組,同時LVEDD、LVESD、PAP均低于對照組,且對照組治療前后差值顯著高于對照組,說明沙庫巴曲纈沙坦能有效提升患者LVEF,且改善程度也較常規藥物ACEI/ARB類顯著增加,與相關研究結果一致[16～18]。兩組患者治療后NYHK分級均較前改善,治療組改善程度優于對照組,兩組6MWT治療后均較前增加,尤其治療組較前增加明顯,提示沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善MHD合并HFpEF患者的運動耐量及其心功能分級,減少患者心血管事件發生率。此外,經過嚴密的監測血壓,結果顯示,治療后兩組SBP及DBP均較前下降,且治療組改善程度顯著優于對照組,說明沙庫巴曲纈沙坦有一定的降壓作用,且較常規藥物ACEI/ARB類療效顯著,具有一定的血管保護作用。而兩組治療前后血鉀水平比較,差異無統計學意義,說明沙庫巴曲纈沙坦與常規藥物ACEI/ARB類均無明顯降血鉀作用。同時可觀察到不良事件發生率中,治療組低于對照組,差異有統計學意義。有相關文獻提示,沙庫巴曲纈沙坦在治療心力衰竭中不良反應事件發生率與傳統抗心力衰竭藥物比較差異無統計學意義[19]。但由于本研究樣本量有限,存在一定的局限性,是否存在遲發性不良反應以及其他問題,還需要在后續的研究中繼續觀察。

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦在MHD合并HFpEF患者治療中,能明顯改善患者心功能、NYHK分級、血壓水平,提高運動耐量,降低再住院率,具有良好的臨床應用價值。但是本研究尚存在一定的局限性,如樣本量有限以及隨訪時間相對較短,可能會對結果的導向性產生一定的偏差,未來需擴大樣本量開展進一步研究予以證實。