內膜厚度與體外受精-胚胎移植妊娠結局的研究進展

王世銘 祁琳 劉亞平 蘇迎春

鄭州大學第一附屬醫院生殖醫學中心（鄭州 450052）

體外受精-胚胎移植（invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET）為自然妊娠失敗人群提供妊娠機會［1］，但可能增加了不良妊娠風險，如異位妊娠、前置胎盤和低出生體重等［2］。子宮內膜容受性是成功妊娠的關鍵［3］，子宮內膜類型、厚度、血流和體積是評估子宮內膜容受性的參數［4］。其中，經陰道超聲測定的子宮內膜厚度（endometrial thickness，EMT）已成為ART過程中的常規監測指標。

目前關于EMT與IVF-ET妊娠結局的研究，相關性仍存在爭議［5-6］。由于研究中EMT時機的選取不同，代表子宮內膜容受性的最佳內膜時機存在爭議。大多研究證明了適度的EMT范圍是獲得良好妊娠結局的關鍵因素，而薄型子宮內膜與IVF不良妊娠結局有關。但是，獲得良好妊娠結局的EMT范圍是不統一的，本文的總結旨在為臨床工作提供參考。故本文結合最新的研究進展，主要從EMT測量時機、臨床妊娠率（clinical pregnancy rate，CPR）、活產率（live birth rate，LBR）、異位妊娠率、前置胎盤及低出生體重等方面闡述EMT對IVF-ET妊娠結局的影響，以及闡述薄型子宮內膜的發生機制和治療，供臨床工作參考以改善IVF妊娠結局。

1 EMT的測量時機

EMT測量時機的選擇在研究EMT與IVF-ET結局的文獻中有不同報道，代表子宮內膜容受性的最佳測量時機仍有爭議。多數研究選取hCG日或取卵日進行內膜評估，選取胚胎移植（embryo transfer，ET）日的研究較少。但不可否認的是，ET日內膜是移植胚胎直接接觸的內膜狀態。之前的研究［7］證明新鮮周期和復蘇 （frozen-thawed embryo transfer，FET）周期ET日EMT的增加有利于妊娠結局。最近的一項Meta分析［8］則認為ET日EMT是一項比較差的妊娠結局預測因子。此外，DECHAUD等［9］的研究表明與取卵日和ET日相比，hCG日子宮內膜與臨床妊娠結局更具有相關性。有研究［5］證明新鮮周期中hCG日EMT能夠預測臨床妊娠。但張琦華等［10］發現在新鮮周期hCG日及FET周期轉化日EMT ≤ 7 mm的患者中妊娠結局無顯著差異。新鮮周期取卵日EMT和FET周期孕激素補充日EMT也被證明與臨床妊娠有關，取卵日EMT的預測價值更高［11］。最近，也有研究［7］認為在FET改良自然周期中LH峰日EMT是妊娠結局的有效預測因子。目前關于hCG日、取卵日、ET日內膜評估時機的選擇問題仍未明確，hCG日EMT對妊娠結局的預測價值更被認可，未來仍需進行系統性的比較。

2 EMT對IVF-ET妊娠結局的影響

2.1 EMT與臨床妊娠率、活產率EMT與CPR、LBR的相關性已被許多研究證明［5］，內膜的適度增厚對CPR和LBR存在積極影響。有研究表明hCG日EMT與CPR［12］、LBR［13］存在正相關關系。LV等［14］進行的15 012個周期的多中心研究再次驗證了hCG日EMT與LBR的非線性正相關性。新鮮周期取卵日EMT也被證明能夠預測活產，截斷值為8.75 mm［11］。隨后，丁喚飛等［15］發現FET自然周期排卵日EMT和人工周期轉化日EMT為7～14 mm時妊娠結局最佳。ZHANG等［16］的研究顯示HRT-FET周期移植日EMT為8.7～14.5 mm時CPR和LBR最高。另一研究［7］表明FET自然周期中CPR和LBR隨著LH激增日EMT或移植日EMT的增加而顯著升高，回歸分析表明LH激增日EMT預測價值更高。即使EMT測量時機不同，但內膜適當增厚有利于妊娠結局。以上部分文獻報道的與CPR、LBR相關的EMT范圍及其研究的EMT測量時機、胚胎發育天數等具體信息列舉于表1中。

表1 EMT與IVF-ET臨床妊娠率、活產率的相關性Tab.1 Correlation between EMT and IVF-ET clinical pregnancy and live birth rates

EMT過度增厚可能會對妊娠結局產生不利影響。ZHANG等［17］的研究表明hCG日EMT在7～10 mm時CPR和LBR顯著增高，但EMT＞12 mm時二者顯著下降。但也有不少研究［12，18-20］認為較大的hCG日EMT（＞14 mm）對妊娠結局無不良影響。

薄型子宮內膜被大多數學者定義為EMT＜7 mm 或＜8 mm，其發生率因不同EMT截斷值而不同。一項含40800周期的大型回顧性研究［21］發現EMT截斷值為7 mm和8 mm時，薄型子宮內膜在新鮮周期中發病率分別為3.9%和12.3%，而在FET周期中從3.1% 增加到14.9%。兩項Meta分析［4，20］均表明hCG日薄型子宮內膜與顯著降低的CPR、LBR相關。LIU等［22］研究證明新鮮周期hCG日EMT＜8 mm或FET周期LH激增日EMT＜7 mm時，CPR和LBR隨EMT降低而降低。丁喚飛等［23］的研究表明FET周期排卵日或激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）周期轉化日EMT ≤6 mm時，CPR和LBR顯著降低。綜上，由于周期類型或EMT測量時機不同，CPR和LBR顯著降低的EMT閾值不同。

EMT是否能作為IVF-ET中CPR、LBR的預測因子一直存在爭議，有研究［8，24］表示EMT作為IVF結局預測因子是不合理的。因此，EMT與IVF-ET中CPR、LBR的關系需要進一步地探索，但大多研究的結果是EMT與IVF妊娠結局是存在相關性的，EMT在臨床中的指示作用是不可或缺的。

2.2 EMT與異位妊娠率異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是一種嚴重的產科并發癥，可能導致輸卵管等生殖器官的損傷、切除。IVF-ET人群EP率為2.1%～8.6%，高于自然妊娠人群的1%～2%［27］。EMT預測EP風險具有統計學意義［28］，但降低EP風險的EMT范圍不盡相同。FANG等［28］報道了新鮮周期hCG日EMT＞10 mm時EP風險降低約50%。MA等［18］證明新鮮周期中EP率與hCG日EMT成反比，EMT ≥ 15 mm時顯著降低。ROMBAUTS等［29］發現在新鮮和FET周期中與hCG日EMT＜9 mm患者相比，EMT＞12 mm患者發生EP的風險降低3倍。另一項研究［30］采用傾向得分匹配法證明了新鮮和FET周期中hCG日EMT＞12 mm時EP發生風險較低。LIU等［31］的研究表明FET周期中hCG日EMT與EP率呈負相關，EMT是子宮內膜容受性的潛在標志物。路錦等［32］發現HRT-FET周期轉化日EMT＜9 mm時，EP率隨EMT增加而下降。綜上，內膜增厚能夠降低EP風險。然而，GAO等［4］的Meta分析認為hCG日EMT對EP結局無影響，這需要進一步驗證。

對于薄型子宮內膜患者，雖然存在hCG日EMT為4 mm和4.8 mm 成功妊娠的報道［18］，但薄型子宮內膜患者發生EP風險較大，因此建議在適度EMT時進行移植以尋求更佳的妊娠機會。臨床醫生應當根據患者的實際情況多方面考慮，但不能忽略薄型子宮內膜成功妊娠的可能性。

2.3 EMT與前置胎盤、低出生體重等產科并發癥子宮內膜重塑失敗與前置胎盤、胎兒生長受限等產科并發癥密切相關，EMT是子宮內膜容受性代表性的指標。前置胎盤是一種嚴重的產科并發癥，增加了子宮出血和胎兒生長受限等其他并發癥的風險，ART使其發病風險增加了2～6倍［33］。一項包含新鮮（n=2 951）、HRT-FET（n=355）和FET自然周期（n=1 231）的研究［34］證明EMT＞12 mm的患者發生前置胎盤的風險是EMT＜9 mm時的4倍，并認為這種差異不是由新鮮和FET周期的不同所導致的。與之截然相反的是，最近有研究［33］表明FET周期中薄型內膜使前置胎盤風險顯著增加，該作者解釋為前者主要是新鮮周期，而其均為FET周期。這種解釋有據可循，MAHESHWARI等［35］Meta分析表明與新鮮周期相比，FET周期早產、低出生體重的風險降低，這可能由于新鮮胚胎移植時母體E2水平較高。此外，也有研究［20］認為新鮮周期中hCG日EMT與前置胎盤的發生無關。關于EMT與前置胎盤的研究比較有限，因此進一步的研究是必要的。

EMT與低出生體重（low birth weight，LBW）的相關性得到了許多研究的支持。ZHANG等［36］表明FET周期hCG日EMT＜8 mm與LBW風險增加顯著相關，與ZHENG等［37］研究一致。另一研究表明HRT-FET周期E2期EMT峰值與新生兒出生體重呈正相關，EMT＜7 mm時新生兒出生體重更低、出生時間更早［6］。HE等［38］在FET周期中發現EMT＜7.5 mm是LBW風險增加的獨立影響因素，這與一些其他研究結果［13，39］相似。子癇前期、胎盤早剝和妊娠高血壓疾病等其他產科并發癥也被證明與hCG日EMT 較薄顯著相關［40-41］。綜上，內膜較薄與低出生體重等產科并發癥相關。

3 EMT與IVF-ET妊娠結局的相關機制

薄型子宮內膜與IVF不良妊娠結局相關［5，18］，但其機制尚無定論。有部分學者認為是氧張力的影響，植入的胚胎因子宮內膜功能層薄或缺失而更接近內膜基底層的螺旋動脈，從而暴露于更高氧濃度中，導致其生長發育受到抑制［42］。另有部分學者認為薄型子宮內膜血流阻力高，特別是子宮放射動脈，引起血管內皮生長因子表達降低，血管發育不良，易導致孕期血液供應不足，阻礙了胎兒生長，胎盤為了獲取足夠的營養向下生長而形成前置胎盤［43］。

在分子病理生理學水平，ZIGANSHINA等［44］研究表明薄型子宮內膜管腔上皮細胞頂端表面MECA-79聚糖的表達比正常內膜減少1.3倍，而MECA-79被認為是子宮內膜容受性和妊娠結局的一項預測指標［24］。此外，該研究［44］還表明了內膜管腔上皮和腺上皮中LeY聚糖表達水平與薄型子宮內膜存在顯著相關性，可能反映了組織穩態紊亂。在單細胞分辨率下，LV等［45］發現與正常內膜相比，薄型子宮內膜增殖相關基因（POLR2I、NME4和MKI67）表達下調、細胞衰老相關基因（p21或p16）表達顯著上調、以及血管周圍細胞Ⅳ型膠原α-1鏈基因COL4A1表達較高等，這提示薄型子宮內膜基質和上皮細胞增殖減少、衰老增加和膠原過度沉積［45］。此外，巨噬細胞、自然殺傷細胞和T細胞等免疫細胞在薄型子宮內膜中的丟失損害了其生長［45］。

4 薄型子宮內膜的治療

薄型子宮內膜的常見原因有既往宮內手術史和內膜炎癥等，移植前的治療可分為調節內分泌、增加內膜血流灌注和促進內膜再生三種方式。調節內分泌包括外源性E2、他莫昔芬和GnRH-a的應用；低劑量阿司匹林、維生素E及己酮可可堿、枸櫞酸西地那非等可增加內膜血流灌注；促進內膜再生方式包括宮腔物理操作、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、hCG和生長激素［46］、富血小板血漿自體移植（plateletrich plasma，PRP）和干細胞等應用。

在新鮮周期中添加外源性E2的效果已被探索［47］，57例EMT＜8 mm患者從hCG日到妊娠12周接受4 mg/d的外源性E2治療，但取卵日EMT、CPR和LBR并未顯著升高。然而，LIU等［48］認為15～18 mg/d外源性E2治療保持血清E2＞600 pg/mL，能使EMT增加到8 mm以上且持續時間與EMT增加程度相關，但CPR與對照組相似。低劑量阿司匹林已應用于薄型子宮內膜的臨床治療，有研究證明能夠預防早產［49］。但是一些研究［50］認為目前的證據不足以支持阿司匹林對IVF/ICSI妊娠結局的顯著改善。枸櫞酸西地那非除了治療勃起障礙還能改善EMT，ABOELROOSE等［51］證明在克羅米芬檸檬酸鹽的基礎上添加西地那非顯著提高了EMT和CPR。

GLEICHER等［52］首次報道4例被贈卵患者接受宮腔輸注G-CSF后EMT由≤ 6.5 mm變為≥ 7.3 mm并成功妊娠，隨后驗證了其治療效果。最近的一項Meta分析［53］也證明了G-CSF能夠提高CPR。對于難治性薄型子宮內膜可選擇PRP，能顯著改善EMT和妊娠結局［54］。

5 總結

目前大多數研究認為EMT與妊娠結局存在相關性。適當增加EMT可提高IVF-ET 臨床妊娠率及活產率，并降低異位妊娠率及低出生體重兒率等產科并發癥的發生風險，但由于周期類型或EMT測量時機不同，獲得的最適EMT范圍存在不同。總之，EMT可作為常規監測指標助力IVF-ET診療過程，適度增加的EMT對妊娠結局存在積極影響。對于薄型子宮內膜，目前很少有大量證據支持特定藥物或方案的治療有效性，未來仍需更多的臨床大樣本研究探討薄型子宮內膜治療的最佳用藥方案。