重型及危重型新型冠狀病毒感染的早期預測因素分析

黃彬 盧鳳坤 李小榮 湯展宏 胡軍濤

廣西醫科大學第一附屬醫院重癥醫學科（南寧 530021）

新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的嚴重呼吸道和全身性疾病。COVID-19使世界各地的醫療保健系統不堪重負［1］。病毒傳播不僅因無癥狀感染的發生，而且還因世界各地醫療保健提供者的廣泛檢測和個人防護裝備（PPE）有限而擴大。COVID-19 是一種復雜的疾病，臨床表現范圍廣泛，從無癥狀到重度臨床病程，這種感染被認為是一種涉及心血管、呼吸系統、胃腸道、神經系統、造血和免疫系統的全身性疾病［2］。經過大流行，疫情得到了緩解與控制，但病毒還沒被徹底消滅，在未來，新冠病毒仍會影響我們的健康。重型、危重型COVID-19增加病死率，對重型、危重型的早期預測對減少病死率至關重要。因此，我們收集了重型、危重型COVID-19患者的早期臨床數據，以發現他們的早期臨床特征，為及早發現和預防重型、危重型COVID-19提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究經廣西醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（審批編號：2023-E603-01）。回顧性選擇2022年12月至2023年3月在廣西醫科大學第一附屬醫院重癥醫學科、呼吸與危重癥醫學科、感染病區住院的COVID-19患者為研究對象，按《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［3］分型方法將患者分為COVID-19輕/中型組、重型組、危重型組。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）診斷為COVID-19。排除標準：（1）數據缺失者；（2）住院不足2 d而自動出院者。

1.2 方法收集患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、入院時的生命體征、吸煙史；既往慢性病史，包括高血壓、糖尿病、心臟疾病、腦卒中、腎臟病、呼吸系統疾病、腫瘤病史等；是否合并肺炎、血流感染、是否合并細菌感染、早期抗病毒藥的使用、急性生理和慢性健康評分（APACHEⅡ評分）；早期（入院48 h內）相關的實驗室指標，包括新冠病毒 N 基因與 ORF1a/b 基因、血常規、肝腎功能、C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、D-二聚體（DD）、血沉、血脂、白細胞介素-6（IL-6）、淋巴細胞分型等。

1.3 統計學方法數據采用SPSS 26.0進行處理，采用 Kolmogorov-Smirno 法對計量資料進行正態性檢驗，呈正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，方差齊時兩兩比較采用LSD-t檢驗，方差不齊時采用 Tamhane's T2檢驗；呈非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用非參數Kruskal-WallisH檢驗。計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況共納入242例COVID-19患者，包括117例輕/中型患者，55例重型患者，70例危重型患者；男165例，女77例，中位年齡70（59，80）歲。合并糖尿病71例，高血壓105例，心臟病70例，腦卒中47例，呼吸系統疾病42例，慢性腎臟病17例，腫瘤29例。出院時死亡31例。

2.2 不同分型COVID-19患者一般資料的比較與輕/中型組相比，危重型組患者的年齡更大、男性占比更高、有糖尿病、心臟病、腦卒中病史率、合并肺炎及血流感染情況更高、APACHEⅡ評分更高、入院時收縮壓更高、呼吸頻率更快（均P＜0.05）。重型患者的糖尿病、腦卒中、心臟病史率、APACHEⅡ評分更高、入院時呼吸頻率及收縮壓高于輕/中型患者（均P＜0.05）。三組患者在吸煙史、高血壓、呼吸系統疾病史、慢性腎臟病史、腫瘤病史、合并細菌感染、早期抗病毒藥的使用、入院時體溫、脈搏、舒張壓比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

2.3 不同分型COVID-19患者實驗室檢查指標的比較與輕/中型組相比，危重型組患者的白細胞計數（WBC）、尿素、肌酐、CRP、PCT、DD、IL-6水平顯著升高（均P＜0.05），而淋巴細胞計數（LYM）、白蛋白水平顯著下降（均P＜0.05）。重型組患者的WBC、尿素水平、CRP、PCT、DD比輕/中型高（均P＜0.05），而白蛋白水平比輕/中型組低（P＜0.05）。尿素和DD在三組間差異均有統計學意義。其他結果，包括ORF1ab基因Ct值、N基因Ct值、血紅蛋白（Hb）、血小板（P值校正后）、血脂、CD4/CD8等三組間差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.4 影響嚴重程度危險因素的有序logistic回歸有序logistic回歸分析顯示，既往心臟病、腦卒中、早期合并血流感染、入院時WBC、LYM、IL-6水平與COVID-19嚴重程度相關。有心臟病的患者患更嚴重COVID-19的概率比無心臟病患者高，有心臟病患者患重型、危重型COVID-19的風險是無心臟病患者的3.253倍。有腦卒中病史的患者發展為重型、危重型COVID-19的風險是無腦卒中患者的5.251倍。有血流感染的患者發展為重型、危重型COVID-19的風險是無血流感染患者的6.920倍。WBC每升高1個單位，發展為更嚴重COVID-19的概率增加11.1%；IL-6每升高1個單位，發展為更嚴重COVID-19的概率增加0.3%。

2.5 ROC曲線分析將重型、危重型COVID-19患者合并成一組，以探討WBC、LYM與IL-6對重型、危重型COVID-19的預測價值。ROC曲線分析顯示，WBC、LYM、IL-6及三者聯合檢測對COVID-19的嚴重程度均有一定的預測價值（均P＜0.05），WBC、LYM與IL-6三者聯合檢測預測價值優于單一指標（P＜0.05）。見表4、圖1。

圖1 各危險因素預測COVID-19嚴重程度的ROC曲線Fig.1 ROC curve for predicting COVID-19 severity by risk factors

表4 各危險因素對COVID-19嚴重程度的預測價值Tab.4 Predictive value of each risk factor for COVID-19 severity

3 討論

COVID-19是一種急性傳染病，重型、危重型病情發展迅速，并發癥多，臨床預后較輕型、中型差［4］，加上疫情傳播迅速，可在短時間內出現大量患者，所以，在疾病早期以簡單指標快速地識別出可能發展成重型、危重型的患者并積極施加干預，對降低COVID-19的病死率有重要意義。本研究以COVID-19嚴重程度分組，將患者分為輕/中型、重型、危重型組，收集患者的既往病史及入院早期較為常規的實驗室檢查，運用有序logistic回歸分析COVID-19發展為重型、危重型的獨立危險因素，對臨床早期識別重型、危重型COVID-19患者有參考價值。

本研究表明，心臟疾病是影響COVID-19嚴重程度的獨立危險因素。先前的研究［5］也表明老年人呼吸道病毒感染與心臟疾病相聯，既往有心血管疾病的患者患肺炎時的嚴重程度更高［6］。據報道，患有心臟疾病的COVID-19患者更容易發展成重癥患者［7］，這可能是由于新冠病毒加重原有的心臟疾病導致的［8］。心肌細胞中含有豐富的ACE-2受體［9］，新冠病毒可與細胞中的ACE-2受體結合進入細胞［10］，生理情況下ACE-2受體對細胞有一定的保護作用，當與新冠病毒結合后就失去了一部分心腦血管保護功能，從而導致細胞的損傷［11］。患有心血管疾病的患者其ACE-2受體活性增加，可能導致病情更嚴重［12］。感染新冠病毒后，有可能會遺留心血管并發癥［13］，因此我們應該關注COVID-19患者感染前、感染后的心血管問題。研究發現高血壓是COVID-19最常見的原始合并癥，占所有住院病例的25.3%［14］，有的研究甚至占到了50.8%［15］，高血壓也是COVID-19不良預后的獨立危險因素［16］。在本研究中，242例入選患者，有高血壓病史者達105例，占到了43.4%。然而，本研究雖然高血壓的比例很高，但其并不是影響COVID-19嚴重程度的因素，這也與一些研究［17-18］的結果相似。

本研究還表明，腦卒中也是影響COVID-19嚴重程度的獨立危險因素。COVID-19的嚴重程度與腦卒中相關，腦卒中COVID-19患者的病死率高于沒有腦卒中的COVID-19患者［19］。病毒可以直接感染神經系統內神經元、神經膠質細胞或內皮細胞導致急性細胞死亡［20］，新冠病毒還可通過入侵血管造成血管炎及內皮功能障礙、使機體處于高凝狀態、以及心功能不全的心源性栓塞增加缺血性腦卒中的風險［21］。COVID-19常常會出現血液學檢查異常［22］，研究表明，COVID-19的WBC明顯升高，升高程度與病情的嚴重程度呈正相關，而LYM則與病情的嚴重程度負相關［23-24］。本研究也表明，COVID-19患者入院時較高的WBC以及較低的LYM是發展為重型、危重型的獨立危險因素。此外，早期合并血流感染也與COVID-19的嚴重程度相關，血流感染加重了機體免疫系統的紊亂，影響糖酵解和凝血等過程，從而導致疾病的進展［25］。

COVID-19患者也可能會發生細胞因子風暴，細胞因子風暴是由促炎細胞因子過度和不受控制地釋放引起的高炎癥性疾病，從而導致疾病進展［26］。IL-6在細胞因子風暴的發生中起重要作用，IL-6水平在急性感染期由于細胞因子風暴也會急劇升高［27］。已經觀察到在重癥COVID-19患者中IL-6水平升高［28］，IL-6可作為疾病惡化的預測因子［29］。IL-6在COVID-19患者發生急性呼吸窘迫綜合征之前升高［30］，IL-6的最高水平可以高度預測COVID-19患者的機械通氣需求，也表明IL-6與疾病嚴重程度相關［31］，IL-6水平也可預測COVID-19患者死亡情況［32］。IL-6的阻斷劑顯示出對重癥COVID-19的治療潛力［33］，兩種特定的治療方法，即托珠單抗和恢復期血漿療法（CPT），降低了IL-6的水平并緩解了炎癥［34］。本研究表明入院時IL-6水平對預測重型、危重型COVID-19有一定的價值，并且將IL-6與WBC、LYM聯合預測效果更好。在這項回顧性單中心研究中，我們的樣本量較少，沒有獲取患者出院后的情況，不能評估這些危險因素對患者的長期預后影響，需要一項更大規模的多中心前瞻性研究來驗證結果。此外，我們只描述了每個預測因子與COVID-19嚴重程度的關聯，需要進一步研究這些因素在病理生理學意義上具有保護性或危險性的潛在機制。

綜上所述，既往心臟病、腦血管疾病，入院早期合并血流感染，入院時WBC、IL-6水平較高及LYM較低是有助于預測COVID-19嚴重程度的獨立危險因素。WBC、IL-6、LYM三者聯合檢測對COVID-19發展成重型、危重型有一定的預測價值。我們相信，這些數據提供了既往病史、早期實驗室檢查來預測COVID-19嚴重程度的可能性，這將有助于確定治療和管理方案，改善預后。