藥物洗脫支架治療股腘動脈硬化閉塞癥的效果分析

鄭浩哲 王兵 牛曉陽 崔文軍 王嶺 呂正佐

鄭州大學第五附屬醫院血管外科（鄭州 450052）

股腘動脈硬化閉塞癥是血管外科的常見疾病，該病導致下肢跛行、靜息痛，甚至截肢，嚴重危害生命健康［1］。治療方法主要圍繞重建病變段動脈的血流而展開。近年來腔內治療技術突飛猛進，已成為重建下肢血運的首選方法。

經皮腔內血管成形術（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）和腔內植入金屬裸支架（bare metal stent，BMS）可以通過球囊或支架的擴張作用解除血管狹窄、閉塞，但是術后中短期通暢率與再狹窄率均不理想［2］。隨著治療理念的更新與技術的不斷發展，藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）打開了將載藥技術與支架結合的新思路。它具備支架對管腔的支撐作用與負載藥物的抗增殖作用，能夠達到維持管腔長期通暢的目的，已經在臨床股腘動脈硬化閉塞癥治療上得到應用［3］。本研究通過對近年于鄭州大學第五附屬醫院接受DES治療與BMS治療的股腘動脈硬化閉塞癥患者進行分析，了解其近中期的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料及分組收集2020年10月至2021年6月收治入院的47例股腘動脈閉塞患者臨床資料，平均年齡（68.4 ± 8.2）歲。患者資料分為DES組（n=24）和BMS（n=23），所有患者接受治療前均進行影像學檢查，包括多普勒超聲、CT血管成像（CTA）及數字減影血管造影（DSA）。

納入標準：（1）經下肢動脈超聲或 CTA檢查顯示股腘動脈狹窄或閉塞，經數字減影血管造影（DSA）證實病變血管狹窄程度≥ 50%；（2）有明確臨床癥狀如患肢麻、涼，跛行，靜息痛和破潰，或Rutherford 分級為2～5級；（3）初發病例，此前未接受過血管外科介入及手術治療；（4）參照血管直徑為≥ 4 mm 且≤ 7 mm；（5）患肢遠端流出道狀況良好。排除標準：（1）拒絕血管支架和/或不同意參與隨訪；（2）對紫杉醇及抗凝抗血小板等藥物有嚴重過敏反應；（3）嚴重的凝血功能障礙；（4）合并有嚴重心、肺、腎等重要器官功能衰竭無法耐受手術。

兩組患者一般情況、高危因素、血管病變情況比較差異無統計學意義（均P＞0.05，表1）。本研究獲醫院倫理委員會批準（編號：KY2023029）。

表1 兩組患者一般情況Tab.1 Comparison of the general situation between the two groups ±s

表1 兩組患者一般情況Tab.1 Comparison of the general situation between the two groups ±s

因素年齡（歲）男性［例（%）］合并癥［例（%）］高血壓高血脂糖尿病腎功能不全腦梗死冠心病吸煙［例（%）］ABI病變長度［例（%）］≤ 10 cm＞10 cm～≤ 20 cm＞20 cm～≤ 30 cm閉塞性病變 ［例（%）］參考血管直徑（cm）病變鈣化［例（%）］無鈣化或輕度鈣化中度鈣化重度鈣化Rutherford分級［例（%）］2 3 4 5 DES組（n=24）69.13 ± 7.69 15（62.5）BMS組（n=23）67.57 ± 8.87 13（56.5）χ2/t /z值0.645 0.174 P 值0.522 0.676 12（50.0）16（66.7）16（66.7）6（25.0）5（20.8）6（29.2）18（75.0）0.36 ± 0.14 16.13 ± 3.45 8（33.3）10（41.7）6（25.0）12（50.0）4.81 ± 0.85 13（56.5）14（60.9）12（52.2）8（34.8）6（26.1）3（13.0）14（60.9）0.37 ± 0.13 15.27 ± 3.08 10（43.5）9（39.1）5（21.7）10（43.5）4.75 ± 0.93 0.201 0.171 1.024 0.537 0.181 0.104 1.079 0.331 0.899 0.654 0.679 0.312 0.464 0.671 0.747 0.299 0.742 0.373 0.201 1.513 0.344 0.654 0.317 0.731 11（45.8）6（25.0）7（29.2）11（47.8）7（30.4）5（21.7）1.298 0.767 4（16.7）6（25.0）6（25.0）8（33.3）6（26.1）4（17.4）4（17.4）9（39.1）

1.2 手術方法患者術前均進行血管超聲及CTA檢查，明確病變情況，選擇穿刺點及入路。在局麻下，使用改良Seldinger法穿刺患側或健側股動脈。穿刺成功后置入5F血管鞘，行下肢動脈造影確認病變范圍和程度。如需“翻山”操作，在超選入對側股總動脈后更換6F或7F“翻山”鞘，通過造影確認股淺動脈、股深動脈及遠端的通暢情況。靜脈推注肝素（80 U/kg）使全身肝素化后，使用導絲配合導管開通閉塞段，造影確認導管導絲位于真腔。必要時更換加硬導絲，配合支持導管向下開通。在正向開通困難時，采用超聲及透視引導下逆穿技術，逆行開通病變段通路。根據病變狹窄情況，兩組病例在植入支架前，均選擇合適的球囊進行預擴張。對于長段病變，可以使用2個重疊支架覆蓋病變，重疊區域約1 cm。共植入支架60枚，其中DES支架31枚（Eluvia，波士頓科學公司）；BMS支架29枚（11枚Innova支架，波士頓科學公司；15枚Lifestent支架，碧迪公司；3枚Supera支架，雅培公司），支架釋放后根據造影情況使用球囊進行適度后擴張，使支架完整的貼附于血管內膜。所有患者支架均成功釋放，造影觀察未見支架傾斜或展開不良，股腘動脈段及遠端動脈顯影良好，手術成功。術后即刻給予患者抗凝治療（低分子肝素鈉，0.1 mL/kg，q12h，連用3 d），同時單藥抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d）。3 d后停用抗凝治療，改為雙重抗血小板治療3個月。之后在無禁忌證前提下長期單藥抗血小板治療，并服用瑞舒伐他汀降脂治療。

1.3 隨訪及觀察指標術后通過門診或電話對患者進行隨訪，主要隨訪指標包括ABI、Rutherford分級、靶血管通暢率等。患肢踝肱指數（ABI）：分別測量并記錄患者術前、術后7 d及術后3、6、12、24個月的ABI，ABI ≥ 0.9為正常。Rutherford分級變化：分別記錄患肢在術前、術后7 d及術后3、6、12、24個月時的Rutherford 分級。靶血管一期通暢率定義為靶血管維持通暢，術后復查血管彩超及CTA，未出現明顯的再狹窄或閉塞且沒有臨床癥狀，不需要再次干預治療者。靶病變血運重建率（target lesion revascularizition，TLR）：術后病變段出現血管再狹窄或閉塞，需要再次手治療所占百分率。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0軟件分析和處理數據。計量資料呈正態分布以均數±標準差表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料以例（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。Kaplan-Meier生存分析用于表示兩組一期通暢率，采用Log-rank檢驗組間有無差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術情況47例患者手術均取得成功，未發生與手術相關的重大不良事件（截肢、死亡），技術成功率100%。DES組24例患者，其中20例術中經真腔下開通病變段，4例經內膜下開通病變段，5例采用逆穿逆行開通病變段。24例患者術后臨床癥狀均較術前明顯改善。術后1例患者出現肺部感染，經抗菌藥物治療后痊愈。2例患者出現穿刺點血腫，經超聲明確病情后，停用抗凝治療，對穿刺點壓迫止血后血腫消失。BMS組23例患者，21例患者經真腔下開通病變段，2例經內膜下開通病變段，2例采用逆穿逆行開通病變段。術后癥狀改善率95.7%（22/23）。術后1例患者穿刺點假性動脈瘤形成，在超聲引導下行瘤腔內注射凝血酶、局部加壓治療后痊愈，1例患者術后3 d突發急性左心衰竭，給予鎮靜、吸氧、利尿、擴血管治療后好轉。

2.2 隨訪結果47例患者均獲得隨訪，隨訪時間20～27個月，平均隨訪（24.18 ± 2.65）個月。

2.2.1 兩組患者ABI及Rutherford分級比較術前、術后7 d、3個月兩組患者ABI比較差異均無統計學意義（P＞0.05），術后6、12、24個月DES組患者ABI增長值均高于BMS組（P＜0.05，表2）。術后DES組和BMS組各有 1 例患者癥狀改善不明顯，其余患者均達到輕度間歇性跛行水平，術后6、12 、24個月比較中，兩組患者 Rutherford 分級變化差異均無統計學意義（P＞0.05，圖1）。

圖1 兩組患者隨訪期間Rutherford 分級分布Fig.1 Rutherford grading distribution during follow-up between the two groups

表2 兩組患者隨訪期間ABI對比Tab.2 Comparison of the ABI between the two groups during follow-up ±s

表2 兩組患者隨訪期間ABI對比Tab.2 Comparison of the ABI between the two groups during follow-up ±s

時間術前術后7 d術后3個月術后6個月術后12個月術后24個月術后6個月較術前增長術后12個月較術前增長術后24個月較術前增長DES組0.36 ± 0.14 0.88 ± 0.12 0.86 ± 0.19 0.82 ± 0.23 0.80 ± 0.21 0.75 ± 0.25 0.48 ± 0.16 0.45 ± 0.18 0.42 ± 0.09 BMS組0.37 ± 0.13 0.83 ± 0.22 0.78 ± 0.21 0.65 ± 0.33 0.61 ± 0.27 0.57 ± 0.23 0.31 ± 0.17 0.26 ± 0.13 0.18 ± 0.11 t值0.331 0.614 0.501 2.088 2.517 3.156 2.739 3.014 3.739 P值0.742 0.653 0.127 0.043 0.014 0.029 0.031 0.017 0.015

2.2.2 Kaplan-Meier生存分析DES組術后3、6、12、24個月一期通暢率分別為100%、95.8%、91.7%、83.3%；BMS組術后3、6、12、24個月一期通暢率分別為95.7%、91.3%、65.2%、56.5%。兩組患者術后3、6個月通暢率對比差異無統計學意義（P=0.975、0.525），兩組患者術后12、24個月通暢率對比差異有統計學意義（P=0.027、0.045）。Log-rank檢驗顯示DES組12、24個月一期通暢率均高于BMS組（P=0.031，圖2）。

圖2 兩組患者術后一期通暢率對比Fig.2 Comparison of primary patency rate in two groups

TLR 對比：DES組術后24個月發現4 例患者靶血管再狹窄＞50%，其中1例合并房顫的患者在術后4個月突發下肢動脈栓塞，明確診斷后給予抽栓治療后血流恢復通暢。3例患者下肢缺血癥狀不明顯，給予抗凝、擴血管、活血化瘀等對癥治療后癥狀消失。BMS組術后24個月發現10例患者靶血管再狹窄＞50%，4 例患者保守治療，6例患者對病變血管再次干預，給予抽栓及支架內球囊擴張后血流部分通暢。對比兩組患者的TLR，DES組較BMS組有明顯的優勢（4.0%vs.26.1%，P＜0.05）。

3 討論

腔內治療因其創傷小、恢復快、易耐受、可重復等優點，逐漸成為股腘動脈閉塞癥血運重建治療的首選方法［4］。PTA和BMS曾是治療股腘動脈硬化閉塞癥的主要手段，但是血管彈性回縮、擴張產生限流性夾層以及血管內膜增生等問題，導致治療后血管再狹窄，嚴重影響管腔長期通暢［5］。紫杉醇作為抑制平滑肌細胞增殖的細胞毒性藥物，能夠有效減輕腔內治療后血管內膜增生，降低治療后血管再狹窄風險［6］。DES將支架與抗細胞增殖藥物結合，從理論上講，可以發揮支架對管腔的支撐作用，同時利用攜載的藥物抑制支架植入后的內膜增生，降低支架內再狹窄的風險。將DES應用于股腘動脈閉塞癥血運重建治療有望達到長期維持管腔通暢的目標。

1代DES（Zilver PTX，COOK公司）嘗試在支架上噴涂紫杉醇藥物，單位面積的載藥劑量3 μg/mm2，KICHIKAWA等［7］研究顯示，在平均病變長度146 mm，CTO病變占41.5% 的患者群體中使用ZilverDES，2年一期通暢率為70.3%，免于CD-TLR發生率為83.7%。這初步說明了將紫杉醇與支架結合而成的DES在股腘動脈病變的治療中的有效性。但是也有研究質疑，使用直接噴涂方式的DES在長段、嚴重鈣化病變中抑制再狹窄的能力欠佳［8-10］。本研究使用的2代DES，載藥方式為將紫杉醇混入聚合物后附著在支架上，單位面積載藥量更小（0.167 μg/mm2），并且通過聚合物載藥方式實現藥物緩慢釋放，使組織中的有效藥物濃度維持12～15個月，覆蓋股腘動脈病變再狹窄進程的最高峰時期［11］。此外，聚合物良好的生物兼容性也減小了支架對血管內膜的刺激。MAJESTIC試驗對接受2代DES治療的患者進行了長達3年隨訪，其表現出了優異的長期通暢率及免于TLR率，并且未發現支架斷裂和主要靶肢體截肢［12］。在隨后的IMPEARIAL試驗［13-14］中也發現，使用聚合物涂層載藥的2代DES在通暢率、TLR及臨床改善方面的表現也均優于無聚合涂層的1代DES。

在國外關于DES的多項研究中已報道了DES與BMS在股腘動脈硬化閉塞癥治療上的療效對比，在隨訪結果中均發現DES在提高長期通暢率及降低再狹窄率方面優于BMS，國內相關臨床報道目前較少［15］。本研究分析對比了DES和BMS治療股腘動脈硬化閉塞癥的中短期臨床療效，結果顯示：術后6、12、24個月DES組患者ABI增長值均高于BMS組。DES組術后12、24個月一期通暢率分別為91.7%、83.3%，術后24個月TLR為4.0%，各項指標均優于BMS組（均P＜0.05），表明了DES治療股腘動脈硬化閉塞癥的有效性和優越性。在術后并發癥方面，DES組與BMS組，組間差異無統計學意義，且兩組均未見明顯貧血、白細胞和血小板計數減少、肝腎功能損傷、過敏反應等不良事件，也進一步證明紫杉醇治療外周血管疾病的安全性。GOU?FFIC等［16］研究中觀察到，接受DES與BMS治療的患者12個月免于支架內再狹窄率無差異，在24個月的隨訪中，也未觀察到DES較BMS在通暢率方面的優勢，考慮原因可能為其研究使用的DES載藥方式是支架表面直接噴涂紫杉醇，而在支架內再狹窄超過1年的進程中，藥物并不能達到持續釋放。在隨后GOU?FFIC等［17］進行的EMINENT試驗中，對比了BMS和聚合物涂層載藥的新一代DES在治療股腘動脈病變的臨床療效，結果顯示接受DES治療的患者12個月時一期通暢率顯著高于BMS，這說明相較于BMS，采用聚合物涂層載藥技術后的DES治療股腘動脈硬化閉塞癥具有更加顯著且持久的優勢。

在此前的研究中，受到支架內再狹窄的困擾，在股腘動脈病變中使用支架變得越來越謹慎［18］。藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）因其無支架植入和抑制內膜增生的優勢，在臨床股腘動脈硬化閉塞癥治療上取得較為滿意的效果［19］。但是，針對長段、CTO、嚴重鈣化等復雜病變，應用DCB的結果并不理想［20-22］。而DES依靠支架載藥維持管腔，支架具備優異的抗壓縮能力和徑向外擴力，可以抵抗由于生物機械應力而造成的血管彈性回縮，維持長段困難病變的管腔開通。在支架上涂附的聚合物載藥涂層能夠緩慢持續地釋放紫杉醇藥物，延長藥物的抗內膜增生作用時間，有助于克服由于病變鈣化而導致的藥物生物利用度降低［12］，更加適應復雜病變。STAVROULAKIS等［23］對使用DES治療的137處靶病變進行了2年隨訪，病變長度為（194 ± 108）mm，其中74%為CTO病變，72%存在明顯鈣化，24個月一期通暢率為71%，二期通暢率及免于TLR為80%，免于大截肢率為98%，顯示了DES治療長段、CTO、鈣化性病變優勢顯著。BAUSBACK等［24］研究還對比了DES與DCB在復雜病變中的長期療效，結果發現DES組和DCB組的12個月一期通暢率分別為 79%和80%（P=0.96），36個月時分別降至54%和38%（P=0.17），在長達36個月的時間內觀察到了使用DES的優勢。在本研究中，DES應用于復雜性股腘動脈病變獲得了令人滿意的一期通暢率。特別是本研究DES組納入病例病變長度（16.13 ±3.45）cm，中長段病變占比66.7%，閉塞性病變占比45.8%，中重度鈣化性病變占比54.2%。同時發現在短段病變與中長段病變、輕中度鈣化與重度鈣化病變的12、24個月一期通暢率均無差異。

通過本組臨床研究結合既往研究報道筆者對DES有以下治療經驗可供參考：（1）DES植入前需要進行血管準備和預擴張，對于鈣化嚴重病變使用高壓球囊或巧克力球囊預擴張進行適當的血管準備，有利于支架的展開于貼合。支架釋放后為了支架和血管壁充分貼合，必要時進行后擴，防止貼壁不良可能導致的支架內血栓。（2）參考血管直徑（RVD）的選擇建議≥ 4.5 mm，目前所能使用的DES支架最小直徑為6 mm，雖然適度的超尺寸支架有利于與血管壁充分貼合，發揮抑制內膜增生的效果，但是過大的超尺寸支架會對靶血管產生不利影響，CAPSICUM研究也將參考血管直徑（RVD）＜4.5 mm列為再狹窄危險因素［25］，所以在4.5 mm以上病變管徑應用DES支架是相對安全的。（3）應用DES應避免延長到腘動脈P2段。金屬支架在跨關節病變處容易發生支架彎折斷裂，避免DES遠端延伸至P2段，可以降低由此引起的支架內再狹窄的風險。（4）盡量避免內膜下開通，減少其所導致的管徑增粗、瘤樣變性等血管退行性病變的風險。對于無法避免的內膜下開通，應減少過度的血管準備。

本研究的不足之處在于單中心回顧性分析，臨床應用及研究樣本量較少，此外研究未納入覆膜支架、DCB等其他類型治療方式進行對照，未來需要進一步臨床應用和多中心大樣本多亞組的研究、驗證。

綜上所述，筆者認為DES作為一種新型腔內治療手段，在股腘動脈病變，特別是復雜性病變的治療中有優異的表現。遺憾的是DES目前仍存在部分缺陷，例如在處理跨關節病變時，關節運動擠壓血管彎折扭曲，而造成支架斷裂。此外，有研究表明［25］雖然DES可以抑制內膜增生降低再狹窄風險，但是藥物技術增加了血栓形成的風險進而導致閉塞性再狹窄，仍需要進一步研究，避免出現血栓性不良事件。