遠隔缺血后適應對卒中后疲勞患者的臨床療效及影響因素

葉素貞 王曉陽 白弘照 周雪珍 李海燕

1溫州醫科大學附屬第一醫院康復醫學科（浙江溫州 325015）；2武警浙江省總隊醫院康復科（杭州 310051）

卒中后疲勞（post stroke fatigue，PSF）表現為自我感覺軀體或精神上的能量缺乏不愿從事日常活動，是腦卒中患者的常見并發癥，文獻報道其發病率為29%～77%［1］。PSF嚴重影響腦卒中患者的生理功能、語言思維能力、社交能力和心理情緒控制能力等［2］。目前臨床上對PSF的治療，包括藥物與非藥物干預，其中藥物治療又包括抗抑郁或抗精神興奮性藥，而非藥物干預包括心理干預、體能訓練和傳統中醫療法等；然而，不管是藥物或是非藥物干預，其療效都不確切［3-4］。遠隔缺血后適應（remote ischemic postconditioning，RIPostC）通過短暫的缺血或缺氧刺激遠離器官或組織的部位，增強機體抗缺血、缺氧能力，減輕缺血再灌注損傷，保護重要臟器，如心臟、腦、肝臟及脊髓等功能［5］。文獻報道［6-7］，RIPostC在改善腦卒中患者的神經功能、提高生活質量方面有重要作用。但RIPostC能否影響PSF患者的疲勞癥狀，尚未見報道。本研究采用RIPostC的方法干預PSF患者，觀察其臨床療效，探討其對疲勞癥狀的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2020年6月至2022年1月在溫州醫科大學附屬第一醫院康復醫學科住院治療的卒中后疲勞患者，總共入組80例，通過隨機數字表分為試驗組和對照組，每組各40例，其中男50例（62.5%），女30例（37.5%）；年齡40～60歲，平均（64.06 ± 12.08）歲；病程30～55 d，平均（40.06 ±5.56）d。入組腦卒中患者診斷標準均符合2018版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》［8］與2014版《中國腦出血診治指南》［9］，并經頭顱 MRI或CT等影像學檢查證實。PSF患者的納入標準：（1）年齡＞18周歲且＜85周歲；（2）病程在6個月內；（3）符合De Groot等提出的PSF診斷標準［10-11］：（4）疲勞嚴重度量表（fatigue severity scale，FSS）評分≥ 4分；（5）患者及家屬同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）認知功能障礙不能配合治療患者；（2）發病前存在疲勞癥狀患者；（3）精神疾病、酒精或藥物成癮患者；（4）合并腫瘤、重癥感染、重要臟器功能不全患者。本研究經過溫州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準（編號：2022-037）。

1.2 方法

1.2.1 常規藥物治療入組患者均接受腦卒中常規藥物治療，缺血性卒中接受常規二級預防藥物治療（如抗血小板聚集/抗凝、調脂穩定斑塊、降壓、降糖等）及其他對癥支持治療；出血性卒中患者接受二級預防藥物（如降壓、降糖等）及其他對癥支持治療。

1.2.2 常規康復訓練入組的PSF患者均接受常規康復訓練。根據不同患者的臨床表現制定相應的康復運動訓練內容和適應的訓練強度，同時根據患者的肢體功能和日常生活能力改善情況適時調整訓練方案。

1.2.3 RIPostC試驗組患者接受RIPostC干預，患者端坐位或仰臥位，在健側上肢綁縛無創血壓袖帶，對遠端肢體進行短暫反復的加壓模擬缺血處理，采用自定義模式，具體方案為：加壓持續性時間 5 min，施加壓力 160 mmHg，每個循環間隔5 min，共接受5 個循環，模擬遠端肢體缺血再循環的效應，此操作每周5天，每天1次，連續治療4 周。

1.3 評估方法兩組患者分別完成治療前、治療后量表評估，包括：漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）評估其焦慮狀態，漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）評估其抑郁狀態，簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評估其認知功能，疲勞嚴重度量表（fatigue severity scale，FSS）評估其疲勞嚴重程度，美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評估其神經功能缺損程度，Barthel指數（barthel index，BI）評估其日常活動能力缺損程度。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。計量資料均符合正態分布，以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗。計數資料以頻數表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data ±s

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data ±s

組別對照組試驗組χ2/t值P值例數40 40性別（男/女，例）24/16 26/14 0.214 0.644年齡（歲）64.35 ± 12.26 63.78 ± 12.04 0.212 0.833病程（d）39.75 ± 7.75 40.38 ± 5.41-0.501 0.618病變類型（梗死/出血）（例）25/15 29/11 0.912 0.340

2.2 對照組治療前后組內各量表評分比較對照組患者治療后NISS評分、HAMA評分、HAMD評分和FSS評分均較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.001）；治療后的BI評分、MMSE評分均較前治療前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.001），見表2。

表2 對照組治療前后組內各量表評分比較Tab.2 Comparison of scores before and after treatment in control group ±s，分

表2 對照組治療前后組內各量表評分比較Tab.2 Comparison of scores before and after treatment in control group ±s，分

組別治療前治療后t值P值例數40 40 NIHSS 4.78 ± 2.326 3.88 ± 2.30 11.473＜0.001 BI 44.88 ± 24.56 52.25 ± 24.39-11.898＜0.001 MMSE 22.65 ± 3.51 23.53 ± 3.37-7.306＜0.001 HAMA 7.00 ± 3.96 6.40 ± 3.78 7.649＜0.001 HAMD 6.45 ± 3.53 5.85 ± 3.27 7.649＜0.001 FSS 46.45 ± 4.41 41.15 ± 4.25 55.164＜0.001

2.3 試驗組治療前后組內各量表評分比較試驗組患者治療后NIHSS評分、HAMA評分、HAMD評分和FSS評分均較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.001）；治療后的BI評分、MMSE評分均較治療前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.001），見表3。

表3 試驗組治療前后組內各量表評分比較Tab.3 Comparison of scores before and after treatment in treatment group ±s，分

表3 試驗組治療前后組內各量表評分比較Tab.3 Comparison of scores before and after treatment in treatment group ±s，分

組別治療前治療后t值P值例數40 40 NIHSS 4.70 ± 2.20 2.53 ± 1.49 8.871＜0.001 BI 49.88 ± 23.55 66.13 ± 23.55-11.194＜0.001 MMSE 22.25 ± 3.67 25.05 ± 3.43-14.726＜0.001 HAMA 7.68 ± 3.83 4.83 ± 3.19 20.867＜0.001 HAMD 7.05 ± 4.18 4.33 ± 3.31 15.225＜0.001 FSS 46.70 ± 5.44 36.48 ± 5.59 48.627＜0.001

2.4 FSS評分多因素分析多元線性回歸分析顯示，構建的多元線性回歸模型具有統計學意義（F=18.197，P＜0.01），因變量FSS評分差值變異的66.2%可以由MMSE評分差值和HAMA評分差值來解釋，見表4。

表4 治療前后FSS評分差值的多元回歸分析Tab.4 Multiple regression analysis of the difference FSS scores before and after treatment

3 討論

PSF患者表現為一種自我感覺身體疲勞和缺乏力量，而且不能通過休息得到緩解，極大影響患者的日常生活質量、康復訓練效果及心理預期［3］。PSF在腦卒中患者中常見，而且可以長期伴隨。文獻報道［12］，在腦卒中患者發病6個月內，約50%的患者會出現疲勞癥狀，而且會直接影響患者日常生活的獨立性和康復鍛煉的依從性。一項為期1年的隨訪研究［13］發現，雖然經過康復訓練后卒中患者的肢體功能得到恢復，但仍有高達60%的患者出現PSF。研究［2］發現，PSF患者難以融入社會，疲勞會降低患者的身體機能和日常活動能力，并且嚴重影響卒中患者的康復潛力和遠期生存質量。

PSF的病因及發病機制尚不明確。PEDERSEN［14］研究發現，腦卒中7年后仍有80%患者發生了PSF，而且PSF的發生與性別、疾病嚴重程度、神經功能、認知功能、抑郁、焦慮、失眠和低活動強度相關。即使是中青年腦卒中患者，如果合并疲勞癥狀、認知功能損害和抑郁狀態，往往預示著更糟糕的日常生存質量［15］。ALMHDAWI發現［16］，日常生活質量、認知功能障礙、運動減少等都是PSF的危險因素，并以此構建了PSF的預測模型。多項研究［17-18］證實，PSF患者的疲勞癥狀與焦慮、抑郁呈正相關，通過患者家屬鼓勵及社會支持系統可以減輕疲勞程度，可以改善患者生活質量。此外，腦卒中患者存在全身性的炎癥反應，PSF可能與IL-1β、IL-1ra、IL-9等炎癥因子及CRP相關［19］。

藥物和非藥物干預是治療PSF的主要方法，但各種方法的療效不確切［3-4］。RIPostC是通過對遠隔器官或組織實施重復而短暫性的非致死性缺血再灌注干預，激發體內抗缺血損傷保護機制，減輕重要器官或組織對缺血再灌注損傷程度，可以改善認知功能、腦灌注水平、減少腦卒中再發，具有很強的臨床可行性和安全性［20］。

RIPostC動物模型的薈萃發現［21］，RIPostC與梗死面積、治療循環周期、閉塞/釋放時間相關，最佳療效參數為每次治療3個周期，每個閉塞/釋放循環（缺血再灌注時間）8～10 min，但這也與療效評估方法及干預后開展評估的時間有關。而臨床上RIPostC常用治療參數為4～5個治療循環周期，每個循環缺血5 min，再灌注時間5分鐘，治療急性腦卒中患者的病程為數小時至數周不等［22-24］。研究發現［25］，RIPostC可以改善急性腦卒中溶栓治療患者的神經功能及預后。聯合RIPostC治療可以有效降低腦血管病手術患者的神經系統并發癥，以及縮短住院時間［26］。RIPostC的保護機制可能與其減輕腦水腫、減輕氧化應激反應、抑制炎癥以及調節自噬等相關［27］。

在本研究結果中，經過治療后兩組患者的BI評分、MMSE評分均較治療前明顯升高，NIHSS評分、HAMA評分、HAMD評分和FSS評分均較治療前降低，而且聯合RIPostC治療后癥狀改善更加顯著。聯合RIPostC治療后FSS評分降低更顯著，表明疲勞癥狀改善更加明顯，進一步提示RIPostC可以改善患者的疲勞狀態。此外，經過多因素回歸相關性分析發現，聯合RIPostC治療后的腦卒中患者的疲勞改善情況與患者的認知功能改善及焦慮癥狀改善明顯相關。匡祖穎等［28］通過CT灌注成像技術發現，RIPostC治療2周后患者的NIHSS評分下降、BI評分較前升高，而且相對腦血流量與NIHSS評分和Barthel指數改善程度正相關有關，證實RIPostC在改善急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損方面有重要的應用價值。趙海霞［7］證實，RIPostC相比于常規治療可以明顯降低HAMD評分、NIHSS評分，同時提高BI評分，并可以緩解卒中后抑郁、提高患者日常生活能力。

多項Meta分析顯示［5，29］，RIPostC可以通過改善腦組織再灌注，降低腦卒中患者的NIHSS評分和MRS評分，提高患者MoCA評分，從而改善患者神經功能和認知功能。此外，LI等［30］證實，通過RIPostC早期干預存在神經認知功能缺損的急性腦卒中患者，改善腦卒中后90 d和180 d的MoCA評分，從而改善急性腦卒中患者的神經認知功能缺損。CHEN等［24］的臨床隨機對照研究發現，經過半個月的RIPostC治療，可以明顯改善急性腦卒中患者90 d后的神經功能缺損。另一項臨床隨機對照研究發現［20］，經過1個月的RIPostC可以改善急性期缺血性腦卒中患者的RR間期及矯正后的RR間期，增強自主神經總活性和迷走神經活性，明顯改善腦卒中患者的自主神經功能。文獻報道［31］，RIPostC可以改善腦卒中患者6個月后的認知功能缺損，如視覺空間、執行功能和注意力等，并與改善大腦中動脈血流相關。KHAN等［32］研究發現，RIPostC可以通過抑制炎癥反應，阻止細胞死亡，減少Aβ的產生和積累，進而改善腦卒中患者的認知功能。由此，我們推測RIPostC可以改善PSF患者疲勞癥狀，其作用可能是與改善認知功能和焦慮癥狀相關。

綜上所述，聯合RIPostC及常規康復訓治療都可以改善PSF患者的疲勞癥狀、神經功能、日常生活能力、認知功能和焦慮抑郁狀態，而且聯合RIPostC干預后其臨床療效改善更加顯著；同時我們發現，RIPostC改善PSF患者的疲勞癥狀可能是通過改善認知功能和緩解焦慮癥狀，這可能與RIPostC改善腦組織灌注、減輕炎癥反應有關。本研究的局限性在于PSF患者樣本量偏小，沒有選擇單一病種，影響因素較多。此外，具體的病理生理機制也需要進一步深入研究加以明確。