彌散張量成像對帕金森病前驅期的診斷價值

耿磊 王銳 張照婷 許磊 黃海 孫毅 楊伏猛 胡春峰

連云港市第二人民醫院（連云港市腫瘤醫院）1醫學影像科，2神經內科，3檢驗科（江蘇連云港 222000）；4徐州醫科大學附屬醫院醫學影像科（江蘇徐州 221002）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種進展緩慢的神經退行性病，通常表現進行性加重的運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢步態平衡障礙［1］，在我國發病率逐年增高，以每年10萬新發病患者的速度增長，已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后危害我國中老年人健康的“第三大殺手”［1］。帕金森病前驅期（prodromal Parkinson's disease，pPD）是指PD早期存在的非運動癥狀，或輕微運動癥狀，但還不符合PD臨床診斷標準，未來10年內發展為PD風險極高的時期［2］。PD的病理表現為分布全身的黑質多巴胺能神經元變性、丟失，產生一系列的運動和非運動癥狀［2］。但pPD患者的非多巴胺能系統灰質核團也會有明顯的受損，如基底核的膽堿能神經元，藍斑的去甲腎上腺素能神經元，腦干中縫核的5-羥色胺能神經元等在PD出現運動癥狀之前有可能明顯受損［3］。PD病程發展具有不可逆性，而且現行的藥物治療和手術治療只能改善癥狀，但不能使其治愈。因此對pPD患者的早期診斷并及時干預是阻斷其發展為PD的關鍵。國內外針對PD臨床期的MR等功能成像研究較多［4-5］。但對于pPD的不同環路的灰質核團發病機制的彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）相關研究甚少。筆者通過對pPD病例及對照組病例的DTI各參數進行對比研究，并運用logistic回歸模型進行分析，以期發現pPD灰質核團的DTI診斷指標及其診斷效能，為pPD的早期診斷，早期干預治療提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2020年1月至2022年12月連云港市第二人民醫院神經內科就診的pPD患者20例作為病例組（pPD組），同時選取28例健康人群（對照組，HC組）進行對照。其中，pPD組男9例，女11例，年齡（64.8 ± 8.28）歲，病程（5.5 ± 2.40）年。HC組男18例，女10例，年齡（62.1 ± 5.86）歲。所有受試者無MR檢查禁忌證。實驗前未攝入咖啡、巧克力等刺激性食品，均為右利手，母語為漢語。納入標準：（1）符合2019年帕金森病前驅期診斷研究標準中國專家共識［2］；（2）經簡易智力評價量表（MMSE）評估認知正常。排除標準：（1）神經系統存在器質性病變，如腦外傷、中樞神經系統占位性病變、嚴重腦血管疾病等；（2）患其他嚴重性全身性基礎疾病；（3）存在MRI檢查禁忌證及嚴重偽影患者。兩組人群在年齡、性別、受教育程度等基數資料均差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。本研究經本單位倫理委員會同意（編號：2020030），且所有被檢查者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料Tab.1 Two groups of general information ±s

表1 兩組一般資料Tab.1 Two groups of general information ±s

項目年齡（歲）性別（男/女）受教育程度（年）MMSE［M（P25，P75），分］病程（年）UPDRS III pPD組64.8 ± 8.28 9/11 8.25 ± 4.0 28（28,30）5.5 ± 2.40 8.15 ± 2.81 HC組62.1 ± 5.86 18/10 8.25 ± 3.62 t/χ2值1.265 1.763＜0.001 P值0.215 0.184 1.0

1.2 方法

1.2.1 影像檢查采用Siemens3.0T MRI掃描儀，20通道頭部線圈。掃描前，囑咐被檢者保持閉眼且眼球相對靜止、固定，盡量不思考狀態。平掃參數：自旋回波（SE）序列T1WI［重復時間（TR） 200 ms，回波時間（TE） 15 ms］，T2WI （TR 4 300 ms，TE 120 ms），層厚5 mm，間隔1.5 mm。DTI 掃描序列及參數：采用單次激發2D自回旋波平面成像序列，擴散敏感梯度方向25個，擴散敏感系數b=0和1 000 s/mm2。采集參數：重復時間=9 900 ms；回波時間=104 ms；視野FOV：240 × 240 mm；矩陣尺度=256 × 256；層厚=2.0 mm，層間隔=0 mm。掃描后得到30個方向的30幅圖像，每個方向掃描2次，加上b值0時的圖像共有62幅圖。

1.2.2 數據處理DTI數據采用DSIstudio軟件（版本2.0，http：//dsi-studio.labsolver.org）進行處理，包括頭動及渦流校正，以基底神經節核團DTI基本指標，自動纖維追蹤跟蹤重建神經纖維束，同時獲得各向異性分數（fractional anisotropy，FA）值、平均彌散率（mean diffusivity，MD）值、軸向彌散率（axial diffusivity，AD）和徑向彌散率（radial diffusivity，RD）值。

1.3 統計學方法運用SPSS 22.0軟件進行統計學處理。符合正態分布的以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示。性別組間比較采用χ2檢驗。進行多因素logistic回歸分析，篩選對pPD鑒別價值較高的指標，并使用ROC曲線分析比較pPD組與HC組各參數的診斷效能。用Spersman等級相關性分析各參數值MMSE評分的相關性。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組灰質核團DTI參數值組間比較結果pPD組與HC組比較表現為黑質、中縫核、藍斑核、背外側背蓋核的FA值顯著降低（P＜0.05），黑質、中縫核、藍斑核的MD顯著升高（P＜0.05），殼核、丘腦下核、黑質、中縫核、藍斑核的AD值顯著升高（P＜0.05），中縫核的RD值顯著升高（P＜0.05）。見表2-5，圖1。

圖1 兩組DTI纖維束3D圖比較Fig.1 Comparison of 3D DTI fiber bundles in groups A to B

表2 兩組灰質核團DTI參數FA值比較結果Tab.2 Comparison results of FA values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups ±s

表2 兩組灰質核團DTI參數FA值比較結果Tab.2 Comparison results of FA values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups ±s

項目尾狀核殼核蒼白球內側部蒼白球外側部丘腦下核黑質紅核中縫核藍斑核背外側背蓋核pPD組0.41 ± 0.02 0.45 ± 0.03 0.48 ± 0.02 0.46 ± 0.02 0.40 ± 0.03 0.48 ± 0.02 0.46 ± 0.03 0.40 ± 0.02 0.45 ± 0.05 0.46 ± 0.02 HC組0.42 ± 0.03 0.47 ± 0.03 0.50 ± 0.03 0.48 ± 0.03 0.42 ± 0.03 0.50 ± 0.03 0.47 ± 0.03 0.44 ± 0.07 0.49 ± 0.04 0.48 ± 0.04 t值-1.844-1.736-1.855-1.847-1.906-2.504-1.212-2.432-3.413-2.297 P值0.072 0.089 0.066 0.071 0.063 0.016 0.232 0.02 0.001 0.026

表3 兩組灰質核團DTI參數MD值比較結果Tab.3 Comparison results of DTI parameter MD values between the two groups ±s，×10-3mm2/s

表3 兩組灰質核團DTI參數MD值比較結果Tab.3 Comparison results of DTI parameter MD values between the two groups ±s，×10-3mm2/s

項目尾狀核殼核蒼白球內側部蒼白球外側部丘腦下核黑質紅核中縫核藍斑核背外側背蓋核pPD組0.96 ± 0.05 0.85 ± 0.04 0.84 ± 0.04 0.85 ± 0.04 0.93 ± 0.06 0.86 ± 0.07 0.93 ± 0.08 1.07 ± 0.10 0.95 ± 0.17 0.79 ± 0.21 HC組0.93 ± 0.04 0.83 ± 0.04 0.82 ± 0.04 0.82 ± 0.05 0.91 ± 0.04 0.82 ± 0.05 0.91 ± 0.06 0.96 ± 0.21 0.85 ± 0.07 0.81 ± 0.05 t值1.963 1.906 1.939 1.898 1.839 2.541 0.886 2.032 2.444-0.587 P值0.056 0.063 0.059 0.064 0.076 0.016 0.380 0.048 0.022 0.564

表4 兩組灰質核團DTI參數AD值比較結果Tab.4 Comparison results of AD values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

表4 兩組灰質核團DTI參數AD值比較結果Tab.4 Comparison results of AD values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

項目尾狀核殼核蒼白球內側部蒼白球外側部丘腦下核黑質紅核中縫核藍斑核背外側背蓋核pPD組1.37 ± 0.06 1.29 ± 0.04 1.31 ± 0.05 1.29 ± 0.05 1.42 ± 0.09 1.34 ± 0.08 1.39 ± 0.07 1.49 ± 0.10 1.47 ± 0.14 1.19 ± 0.32 HC組1.33 ± 0.06 1.26 ± 0.05 1.28 ± 0.05 1.26 ± 0.04 1.36 ± 0.06 1.29 ± 0.06 1.36 ± 0.06 1.36 ± 0.28 1.32 ± 0.09 1.27 ± 0.06 t值1.891 2.130 1.935 2.006 2.602 2.610 1.703 2.047 4.368-1.128 P值0.065 0.039 0.059 0.051 0.012 0.013 0.095 0.046＜0.001 0.273

表5 兩組灰質核團DTI參數RD值比較結果Tab.5 Comparison results of DTI parameter RD values of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

表5 兩組灰質核團DTI參數RD值比較結果Tab.5 Comparison results of DTI parameter RD values of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

項目尾狀核殼核蒼白球內側部蒼白球外側部丘腦下核黑質紅核中縫核藍斑核背外側背蓋核pPD組0.75 ± 0.05 0.63 ± 0.05 0.61 ± 0.04 0.62 ± 0.04 0.68 ± 0.06 0.63 ± 0.06 0.69 ± 0.08 0.84 ± 0.07 0.70 ± 0.21 0.59 ± 0.13 HC組0.73 ± 0.04 0.60 ± 0.04 0.59 ± 0.05 0.60 ± 0.04 0.68 ± 0.03 0.60 ± 0.05 0.69 ± 0.06 0.75 ± 0.16 0.60 ± 0.07 0.59 ± 0.05 t值1.842 1.949 1.261 1.997 0.170 1.880 0.174 2.684 2.033 0.226 P值0.074 0.057 0.214 0.052 0.866 0.069 0.862 0.011 0.054 0.823

2.2 ROC曲線分析各指標的診斷效能單獨診斷以藍斑核AD值為1.34 × 10-3mm2/s時作為診斷pPD與HC的最佳診斷分界點，曲線下面積為0.846，敏感度為80%，特異度75.0%，診斷效能最高。見表6和圖2。

圖2 不同灰質核團各參數診斷 pPD與HC操作者工作特征曲線Fig 2 Working characteristics of pPD and HC operators diagnosed by different parameters of gray matter nuclei

表6 不同灰質核團參數對 pPD與HC組鑒別診斷效能分析Tab.6 Differential diagnosis of pPD and HC groups by different gray matter mass parameters

2.3 Logistic 回歸方程及ROC分析進行聯合診斷以HC組與pPD組作為因變量，定義0和1，以黑質FA、中縫核FA、藍斑核FA、背外側背蓋核FA、黑質MD、中縫核MD、藍斑MD、殼核AD、丘腦下核AD、黑質AD、中縫核AD、藍斑核AD、中縫核RD值為自變量進行logistic回歸分析（表4）。中縫核FA、藍斑核AD、中縫核RD值的P值均＜0.05，可作為自變量進入logistic 回歸方程模型為：Logistic（P）=-94.550-177.688*中縫核FA值+23.292*藍斑核AD值+81.648*中縫核RD值。根據偏回歸系數可得出：在其他因素不變的情況下，藍斑核AD、中縫核RD值是獨立危險因素，而中縫核FA是保護因素。在logistic 回歸方程模型下，最佳閾值為0.63時，診斷pPD的AUC為0.964，鑒別診斷兩組的敏感度、特異度分別為：85.0%、100%（P＜0.001），聯合診斷效能最高。見表7和圖2。

表7 聯合診斷pPD多因素logistic回歸分析Tab.7 Multivariate logistic regression analysis of combined diagnosis of pPD

2.4 pPD與MMSE評分相關分析藍斑核FA值與MMSE評分呈正相關（r=0.648，P=0.002），且相關系數最高；藍斑核MD值與MMSE評分呈負相關（r=-0.479，P=0.033）；藍斑核AD值與MMSE評分呈負相關（r=-0.457，P=0.043）；藍斑核RD值與MMSE評分呈負相關（r=-0.507，P=0.023），余灰質核團各DTI參數值與MMSE評分無統計學相關性。見表8和圖3。

圖3 pPD組與MMSE評分相關性分析Fig.3 Correlation analysis between pPD group and MMSE score

表8 pPD組灰質核團DTI各參數與MMSE量表評分相關性分析Tab.8 Correlation analysis between DTI parameters and MMSE scores in pPD group

3 討論

pPD出現在PD運動或非運動癥狀數年至數十年之前，出現臨床癥狀時黑質多巴胺能神經元死亡至少在50%以上，紋狀體多巴胺含量減少在80%以上，疾病已進展至中晚期，嚴重影響患者的生存質量［2］。然而pPD患者的癥狀并不典型，快速眼動睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）被認為pPD的特定前驅狀態。腦干（藍斑、中縫核、背外側背核）、間腦及杏仁核等結構的損傷均可引起RBD的發生［6-8］。pPD階段的患者是研究早期疾病的理想階段，此階段PD病理生理學機制的研究對于pPD的早期診斷、及時干預、阻斷疾病的發展及提高療效及改善預后極為重要。

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可無創性顯示神經纖維束的走行及完整性，包括纖維束的排列、走形、方向、稀疏、繞行、髓鞘等情況，是目前研究顱內神經纖維微觀結構改變的重要手段［9］。FA反映的是水分子在組織內擴散方向和速度的不均勻性，MD反映水分子的整體擴散水平和阻力情況［9］。FA受多種因素影響，包括神經纖維組織結構各種微觀損傷和髓鞘形成的完整度［9］，FA值的下降及MD值的升高提示神經纖維束的完整性破壞，AD和RD作為以上兩個指標的互補，用于描述水分子沿平行或垂直軸突方向的擴散，AD值的增加反映軸突的損傷；而RD值的增高反映的是髓鞘形成障礙［9］。

藍斑及中縫核是pPD最早損傷的灰質核團之一，藍斑去甲腎上腺素能受損可能導致警覺性、認知靈活性下降等；中縫核5-羥色胺能受損可能導致情緒障礙、幻覺、慢性疼痛的發生和產生步態凍結等［10］。多位學者［11-13］研究發現基底節神經、中腦及腦干核團DTI參數有助于PD的早期診斷及病情嚴重程度的評估。陳婧等［13］對45例PD伴有RBD的患者及25例健康者進行DTI成像研究表明，PD伴有RBD的患者的黑質、藍斑核及腦橋區域的FA值較健康者減低，上述灰質核團具有一定的診斷敏感性。

本組研究選取pPD研究中熱點區域（基底節、中腦及腦干環路）中的相關灰質核團DTI四個參數進行研究，增加了微結構病變的識別率；同時運用DSIstudio軟件確定性追蹤自動跟蹤重建神經纖維束，提高了結果的精確性與可靠性。本組研究中，pPD組與HC組比較表現為黑質、中縫核、藍斑核FA值顯著降低、MD值、AD值顯著升高。pPD患者由于多個相關灰質核團神經元選擇性變性、缺失，神經膠質增生，神經炎性反映導致神經纖維束結構完整性受到破壞，導致FA值降低；同時患者的核團內纖維束水分子的整體擴散水平和阻力增加，故MD值升高；患者神經纖維束軸突的損傷及髓鞘脫失、形成障礙導致AD值與RD值升高。本研究進一步通過ROC曲線分析發現：不同灰質核團多種DTI參數在診斷pPD均具有一定的準確性，其中以藍斑核AD值的診斷效能最高（AUC=0.846），提示以藍斑核AD值為主的不同灰質核團多種DTI參數對pPD具有定量診斷價值。

本研究中pPD組殼核、丘腦下核AD值較HC組升高，pPD由于黑質致密部丟失多巴胺能細胞，使投射到紋狀體的細胞減少，過度激活的丘腦底核可能使局部組織神經膠質反應性增生及炎性反應導致神經纖維束軸突的損傷、纖維的致密性降低等有關［14-15］。FARMEN等［16］的病例對照研究發現以RBD為主的pPD患者黑質小膠質細胞激活與殼核多巴胺轉運體功能減退顯著相關。結合前人［16］研究，筆者認為pPD患者多巴胺能死亡可能與殼核軸突的損傷、神經炎癥及其體積的改變有關，而AD值能敏感地反映早期軸突的損傷的程度。但上述核團神經纖維束軸突損傷為主可能尚處于早期階段，故FA值、RD值、MD值不足以出現明顯差異。

本研究多因素logistic回歸分析進行聯合診斷結果顯示，藍斑核AD、中縫核RD是獨立危險因素，而中縫核FA是保護因素，在聯合診斷中藍斑核AD的影響力度有所降低，筆者認為在此模型中，可能由于不同的參數取值水平不同，存在交互作用，導致各個參數與結果的關聯程度有所不同。聯合診斷效能最高（AUC=0.964），高于單一指標，鑒別診斷兩組的敏感度、特異度分別為：85.0%、100%。但單獨診斷時黑質FA值、藍斑FA值敏感度（95%）高于聯合診斷，說明黑質FA值、藍斑FA值檢測出pPD的能力較高，可以彌補聯合診斷一定的漏診率，在進行聯合診斷時，應作為重點參考的參數。

MMSE能全面、準確、迅速地反映被試智力狀態及認知功能缺損程度，為PD等神經退行性病在認知和智能方面有無衰減提供準確的科學依據，是國內外用于評估PD應用較廣泛的評分量表，評分越低，認識缺損程度越重［17］。本研究發現pPD組患者的藍斑核FA值與MMSE評分呈正相關（r=0.648，P=0.002），且相關系數最高，表明藍斑核FA值在一定程度上可反映pPD患者認知功能損害程度，可作為特征性敏感指標。

本文存在著一定的局限性：樣本量較少，存在抽樣誤差和統計偏倚；沒有對pPD患者進行縱向隨訪，觀察分析病理微結構影像學改變。

綜上所述，本組研究顯示pPD基底節、中腦、腦干多個相關灰質核團的DTI參數值從分子影像學反映出神經纖維束的微觀結構的損傷，損傷廣泛且程度不同，藍斑核AD值對pPD具有定量診斷價值，藍斑核FA值可以作為pPD患者認知功能障礙嚴重程度的特征性敏感指標，對pPD的診斷存在著鑒別的意義，運用Logistic回歸模型下DTI多參數聯合診斷可有效提高診斷效能，為pPD的早期診斷，早期干預治療提供有價值的參考。