冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療術后合并焦慮抑郁機制及治療的研究進展

龍珊 劉興德，2 李甜甜 鄒楊 周海燕

1貴州醫科大學附屬醫院心內科（貴陽 550004）；2貴州中醫藥大學（貴陽 550004）；3國家老年醫學中心（北京 100010）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動脈管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，簡稱冠心病（coronary heart diease，CHD）。《中國心血管健康與疾病報告2021概要》［1］顯示，我國現患CHD人數達1 139萬，給社會及國家造成了巨大的經濟負擔。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠狀動脈急性阻塞導致心肌急性缺血缺氧的病癥，嚴重者發生泵衰竭危及生命，是CHD患者的主要死亡原因。經皮冠狀動脈介入治療術（percutaneous coronary intervention，PCI）可快速解除冠狀動脈狹窄，技術成熟、安全性相對較大，已成為臨床上治療AMI的主要手段。盡管PCI能明顯降低AMI患者的病死率，但是PCI術后患者發生重大不良心血管事件（MACE）如復發心絞痛、急性心肌梗死、心力衰竭、嚴重心律失常、甚至死亡的概率依然很高。在PCI成功術后的患者中，排除急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭及瓣膜性心臟病后，仍有高達30%患者存在心絞痛持續發作和（或）勞力性因素誘發心肌缺血的證據。隨著生物-心理-社會醫學模式的完善及“雙心學說”在心血管疾病中的發展，在治療器質性疾病的同時，更應該重視焦慮抑郁等心理疾病。多項研究證實，CHD患者的焦慮抑郁發病率呈逐年上升趨勢，PCI術后患者焦慮抑郁的發病率較術前升高，而焦慮抑郁狀態會增加PCI術后患者MAZE風險。焦慮抑郁和CHD互為因果關系，相輔相成，共同促進疾病的發生發展。本文將從流行病學、影響因素、發病機制及治療幾個方面對PCI術后合并焦慮抑郁的最新研究進展進行綜述，呼吁臨床醫師重視患者心理狀態，及時發現并進行干預，改善CHD患者在PCI術后患者的預后。

1 焦慮抑郁與PCI的流行病學關系及危害

1.1 PCI術前焦慮抑郁發病率焦慮抑郁已被認為是CHD的危險因素，CHD患者焦慮抑郁的發生率顯著高于非CHD患者，流行病學研究［2，4］發現CHD患者發生焦慮的比例為45%～72%，合并抑郁的發生率為14%～47%，而普通人群抑郁發生率則僅為4%～7%。中國CHD患者抑郁的總體患病率為51%，其中3.1%～11.2%的個體患有重度抑郁。抑郁癥是導致心血管疾病患病率增加、住院率及病死率增加的重要影響因素。

1.2 PCI術后焦慮抑郁發病率PCI術后患者焦慮的發生率為25%～37%［5］，抑郁癥的患病率高達20%～40%。PCI能快速有效地實現血管再通及缺血再灌注，但患者術后需終生服藥，給患者的家庭和社會造成了沉重的精神及經濟負擔。GU等［7］對170例患者于PCI術前1 d及PCI術后進行醫院焦慮抑郁量表的問卷調查，發現在PCI術前1 d，34.7%出現焦慮，23.5%患者出現抑郁；而在PCI術后1 d，54.7%患者出現焦慮，44.7%患者出現抑郁，對手術并發癥、護理質量、術后心功能下降、手術失敗等的擔憂導致患者PCI術后焦慮抑郁的患病率明顯增加。賴敏華等［8］對PCI術后患者1年期間焦慮抑郁的個體變化進行隨訪，發現隨時間推移，大多數PCI患者的焦慮和抑郁水平保持穩定，1年后76%的患者仍有焦慮癥狀，高達81%的PCI患者在術后12 個月后仍有抑郁癥狀。大部分臨床醫生僅解決患者冠狀動脈梗阻的問題，而忽略了患者的情緒障礙問題，但是焦慮抑郁患者往往會存在不健康生活方式、服藥依從性差，導致患者預后不佳。KALA等［9］對145例PCI術后患者1年再入院率及其影響因素進行分析，發現CHD患者PCI術后1年的再入院率與患者有無抑郁情緒相關。BORREGAARD等［10］分析焦慮和抑郁癥狀與PCI后1年死亡率之間的關系發現，抑郁癥狀會增加1年死亡率的風險。VAN DIJK等［11］在一個10年的隨訪中發現，抑郁和焦慮分別使PCI后10年死亡風險增加77%和50%。抑郁癥患者與非抑郁癥患者的5年累積全因死亡率分別為15%和7%，10年分別為36%和20%，提出抑郁癥是PCI術后全因死亡率的獨立預測因素。LI等［5］通過隨訪303例PCI患者術后1年MAZE（如新發非致命性心肌梗死、支架再狹窄、心力衰竭、心律失常、死亡等）的發生率，發現焦慮患者發生MAZE的風險是無焦慮患者的3.742倍，抑郁癥患者發生MACE的風險是非抑郁癥患者的3.087倍，且患有焦慮抑郁癥的患者發生MACE的風險是無焦慮抑郁癥患者的7.303倍，表明焦慮抑郁是CHD支架植入患者預后不良的預測因子，因此在臨床工作中，應該常規對PCI患者進行焦慮抑郁的評估，積極采取措施改善患者的不良情緒，進而改善PCI患者的預后。

2 PCI術后患者焦慮抑郁的影響因素

2.1 性別女性患情緒障礙的可能性比男性高，約為2倍多，YANG等［12］對202例PCI患者術后焦慮抑郁的因素進行分析，發現女性CHD患者PCI術后出現焦慮、抑郁和焦慮伴抑郁的比例高于男性，并且女性患者焦慮抑郁評分顯著高于男性。在心肌梗死后1個月的人群中，與男性相比，女性患焦慮癥或抑郁癥的風險更高。這可能是因為女性感情更細膩，在生理上及心理上相比男性而言更加脆弱。皮質醇、雌二醇和睪酮水平升高會增加抑郁和焦慮癥狀發生的概率。對于女性，血清17-β雌二醇濃度與抑郁癥的嚴重程度呈負相關，而在60歲以下的成年男性中，高水平雌二醇與抑郁癥狀增加有關，而在老年男性中則沒有差異［13］。睪酮有抗焦慮抑郁作用，性腺功能活動減退會導致睪酮水平降低。性腺功能減退的男性患焦慮癥和重度抑郁癥的概率比雄激素水平正常的男性明顯更高［14］。而睪酮可能通過雄激素受體機制或通過局部芳構化為雌二醇發揮其作用，但目前的人類和動物研究尚未清楚地了解其病因學背后的神經內分泌機制。

2.2 睡眠障礙PCI患者易出現睡眠障礙，對手術失敗、手術費用、術后并發癥的擔憂，對手術后需終生服藥的害怕，導致患者夜間難以入睡、睡眠質量差。CHD患者在PCI術后伴有睡眠障礙的患者出現焦慮和抑郁的可能性更大，原因是睡眠不足或睡眠障礙可能導致大腦缺乏規律的休息，使機體神經內分泌發生變化［12］。HPA軸的過度激活是解釋焦慮、抑郁和睡眠障礙發生的主要機制，在急性和慢性應激影響下，通過增加促炎細胞因子的數量，刺激HPA軸釋放糖皮質激素，與大腦藍斑中的糖皮質激素受體結合從而促進覺醒［15］。睡眠障礙會擾亂晝夜節律，可能導致自由基和氧化應激標志物增加，如谷胱甘肽過氧化物酶和還原酶，在清晨達到峰值，而脂質過氧化和褪黑激素在晚上達到峰值，夜間不能消除自由基，導致脂質過氧化，激活炎癥反應［16］。睡眠不佳會導致情緒障礙，XING等［17］利用了睡眠障礙的大鼠模型，對大鼠進行行為測試、評估情緒障礙，并檢測血清和腦脊液皮質酮、時鐘基因的表達以及促炎細胞因子的水平，發現睡眠障礙的大鼠更易發生焦慮抑郁行為，其可能機制是睡眠障礙會改變生物鐘基因的轉錄譜，并誘導促炎細胞因子，通過調節多種病理過程導致身體、精神和行為發生變化。

2.3 支架數目及合并基礎疾病姬林娟等［18］隨訪了成功行PCI術且住院期間無焦慮抑郁狀況的CHD患者200例，分析患者術后1年焦慮抑郁的影響因素，發現患者手術植入支架數目越多，越容易焦慮，一定程度上來說，支架數目越多，意味著冠狀動脈狹窄程度越重，病變血管數目多，治療費用越高，PCI支架植入的數目也是患者產生心理負擔的一個重要原因。PCI術后患者合并高血壓、糖尿病等慢性疾病，發生抑郁、焦慮的可能性更大。這可能與患者長期服藥，其生活及工作已有不同程度的影響，患者基礎疾病多，已有不同程度的軀體癥狀有關，給家庭及社會造成巨大的經濟負擔，且慢性病病程長容易并發腦卒中、腎功能損害相關，患者需長期監測體重、血糖、血壓、血脂等相關指標，容易出現對健康的擔憂及對死亡的恐懼。

2.4 其他影響因素如受教育程度、患者的收入及所獲得的社會支持等。教育程度較高的患者收入相對較高，可以去醫療水平高的醫院治療，得到良好的治療。受教育程度低的患者心血管事件后焦慮和抑郁的患病率較高［19］。這可能是因為大部分教育程度高的患者通過網絡了解疾病相關治療方式，對自己所患疾病有基礎的認識，能有相應的心理準備。一個人從社會群體和網絡群體所獲的支持越多，心理健康狀況越好。社會支持包括家庭、學校、社區及朋友、同事等在內的所有能對個體發揮的社會力量。只有當社會支持得到滿足時，才能促使個體更好地適應社會。社會支持水平越高，患者能夠得到的理解及支持更多，患者發生焦慮、抑郁的可能性越低［20］。

3 發病機制

3.1 遺傳機制中國陳伯均教授帶領的團隊利用轉錄組芯片的GSVA分析創造性地揭示了動脈粥樣硬化和抑郁癥之間串擾機制，指出抑郁癥可能通過“Lipid and atherosclerosis”通路影響動脈粥樣硬化的發生，而動脈粥樣硬化則可能通過“Tryptophan metabolism”通路促進抑郁癥的發生，且CASP1和MMP9在此雙向通路中可能起到主要的調控作用［21］。Apelin（APLN）/apelin receptor（APLNR）信號通路是CHD和焦慮抑郁發生的通路之一，其等位基因與CHD發病風險有明顯的關系，APLV/APLNR通路中的遺傳多態性可能導致CHD患者出現焦慮和抑郁的潛在風險。WANG等［22］提取了269例CHD患者和184例健康志愿者外周靜脈血中的DNA，分析CHD患者和對照組的基因型分布和等位基因頻率，發現攜帶rs9943582C等位基因的CHD患者患抑郁癥的風險較高，APLNRrs2282623 T等位基因與CHD患者焦慮風險增加相關，并提出APLN 2rs2235310和APLNRrs2283623多態性與CHD患者精神疾病風險相關。D型人格是一個心理學概念，又稱憂傷型人格，調查顯示，D型人格為心腦血管病易感性格，更容易出現焦慮、抑郁障礙，且D型人格群體比其他人群的焦慮、抑郁程度更高。有研究表明，D型人格的患病率為20%～50%，在一個10年的隨訪［23］中，D型人格的PCI患者患抑郁癥的風險上升了3.69倍，患焦慮癥的風險上升了2.72倍，是一個不可忽視的因素。然而，D型人格作為CHD危險因素之一，其影響CHD發生發展的機制并不十分明確。有學者認為D型人格可作為終生應激原，通過促進下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和交感-腎上腺髓質（SAM）軸，促進皮質醇等激素釋放，影響自主神經功能，促進炎癥介質釋放、升高血壓、損傷血管內皮細胞、影響血糖水平等過程從而導致動脈粥樣硬化［24］。

3.2 神經內分泌機制自主神經系統紊亂是誘發冠狀動脈痙攣的原因之一，也是神經官能癥的機制之一。焦慮、抑郁可激活交感-腎上腺髓質系統，促使機體分泌兒茶酚胺，與心臟β-1受體結合增加心肌收縮力，同時也可與冠狀動脈上的α受體結合使冠狀動脈收縮從而減少冠狀動脈血流，與外周小血管受體結合增加全身血管阻力，使血壓升高，增加CHD的發病風險［25］。心率變異性（heart rate variability，HRV）反映了心臟對環境和外部刺激時的自主反應，可量化心臟的迷走神經控制，是心臟自主神經功能的非侵入性標志，并可預測全因死亡率。焦慮癥狀可能與認知、行為和情感反應異常相關，會降低迷走神經功能，從而導致HRV下降。抑郁癥狀可能與軀體運動功能缺陷有關，導致HRV指數發生變化［26］。重度抑郁患者的抑郁癥狀和HRV呈顯著負相關，提示HRV可以反映抑郁癥狀的嚴重程度，表明HRV不僅是一項客觀、定量的生理心理學指標，而且還具備篩查精神癥狀和疾病的潛力［27］。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）使生物體可以適應環境中身體和心理的變化，抑郁癥與HPA軸的過度活躍有關。壓力等應激因素會導致HPA軸的失衡，導致促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的分泌，進而促進促腎上腺皮質激素（ACTH）的分泌，導致皮質醇水平升高及皮質醇節律異常［28］。抑郁癥與大腦不同區域的功能活動異常和神經元/神經膠質完整性改變有關，神經營養蛋白腦源性神經營養因子（BDNF）可增強神經元的存活并促進中樞神經系統的突觸發生，這些效應已在海馬、皮質、膽堿能、黑質多巴胺能和血清素能神經元中觀察到，重度抑郁癥患者的血清BDNF水平低于健康對照者，表明血清BDNF可能是觀測抑郁癥嚴重程度和治療效果的一個標志物［29］。

3.3 炎癥機制炎癥細胞因子與CHD及焦慮抑郁的發病機制密切相關。焦慮、抑郁情緒作為一種應激因子會促進炎癥因子的釋放，這些物質會損害血管內皮細胞，進而導致粥樣斑塊破裂［30］。炎癥細胞因子在心理障礙的發生、發展中發揮著至關重要的作用。炎癥細胞因子會改變細胞內代謝過程，促進合成炎癥反應生物酶（例如錳超氧化物歧化酶、髓過氧化物酶、誘導型一氧化氮合酶）、促炎和抗炎細胞因子以及氧化應激過程，通過犬尿氨酸途徑，導致血清素和褪黑激素缺乏，這是抑郁癥的主要原因之一［31］。LU等［32］觀察到與健康人相比，CHD患者的促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17A升高，表明促炎細胞因子在很大程度上參與了動脈粥樣硬化的發生及斑塊的形成等過程，從而導致了CHD的發生。過度表達的TNF-α、IL-6、IL-17A和急性冠狀動脈綜合征患者中的嚴重抑郁及焦慮癥狀相關，這可能是因為高表達的TNF-α增強了巨噬細胞的活化、極化和內質網應激，從而導致神經細胞凋亡并導致CHD患者的心理障礙，也證實了TNF-α水平升高與CHD患者MAZE發生率升高有關。重癥抑郁患者血清髓過氧化物酶濃度明顯升高，而血清髓過氧化物酶是體內氧化應激的介質，能降解細胞外基質，損傷血管內皮細胞，促進血栓形成，進一步導致動脈硬化［33］。YANG等［34］認為NOD樣受體蛋白家族3（NLRP3）炎性復合物在炎癥和免疫機制中發揮重要作用，應激原刺激機體后，激活TLR4/NLRP3信號通路的，會導致促炎細胞因子pro-IL-β和pro-IL-18的成熟，激活NLRP3炎癥小體，進而促進小膠質細胞和星形膠質的激活，導致神經炎癥，提出NLRP3炎癥小體是將心理應激轉化為炎癥反應的關鍵分子機制，并指出血清中的NLRP3水平是評估抑郁癥嚴重程度的一個重要生物標志物。此外，尸檢研究發現抑郁癥患者神經元細胞萎縮、前額皮質中的神經膠質數量減少、背外側前額葉皮層中的突觸數量減少，并且突觸標記物的表達減少，使興奮性谷氨酸神經元和抑制性GABA中間神經元的結構、功能失衡，進而導致皮質和海馬區域信號的完整性減退和心理障礙［35］。此外，炎癥因子可直接抑制多巴胺及5-羥色胺的產生，而多巴胺、5-羥色胺也可能作為炎癥介質，導致神經炎癥，進一步介導心理障礙的發生［36］。

3.4 其他機制宋風華等［37］分析3 472例PCI患者平均血小板體積/淋巴細胞比值與PCI術后長期死亡率的關系，發現平均血小板體積/淋巴細胞比值升高是PCI患者心源性死亡及全因死亡的獨立危險因素，表明血小板的活化和聚集參與冠狀動脈粥樣硬化的過程。CHD合并焦慮抑郁患者D二聚體及纖維蛋白水平明顯升高，表明焦慮抑郁與凝血激活和纖維蛋白溶解受損有關，這可能導致不良心血管事件增加［38］。PCI術后焦慮抑郁患者同型半胱氨酸水平升高，是支架術后不良心血管事件的獨立預測因子之一。同型半胱氨酸導致冠狀動脈粥樣硬化機制目前尚不清楚，可能對血管內皮有不利影響［39］。也有研究［40］表明同型半胱氨酸濃度與血漿腺苷水平相關，影響冠狀循環并促進炎癥發生。

4 治療

4.1 藥物治療選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）如舍曲林、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭，去甲腎上腺素、5-HT再攝取抑制劑（SNRI）如文拉法辛、度洛西汀、米那普侖，5-HT1A受體部分激動劑坦度螺酮、丁螺環酮等藥物是抗焦慮抑郁的一線藥物，可有效緩解低落心境，但其不良反應多，需要4～6周的持續服藥才能出現抑郁癥狀的改善，而且其對心血管系統遠期結局有無獲益尚無明確證據。三環類抗抑郁藥并不適用于合并心血管疾病的焦慮抑郁患者，可能會有心血管系統毒性作用，如體位性低血壓、心動過速、傳導阻滯等。目前認為SSRI對心血管系統不良反應較小，安全性較高，可作為首選藥物。GHAZIZADEH-HASHEMI等［41］發現十字花科蔬菜蘿卜硫素可以有效調節下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、氧化應激反應和炎癥通路，可顯著減輕患者的抑郁癥狀，用于治療輕中度抑郁癥患者，但其遠期的療效和安全性并未得到有效的證實。己酮可可堿通常用于緩解間歇性跛行，是一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑。它可以減少血小板聚集，抑制紅細胞聚集，防止中性粒細胞活化，降低血漿纖維蛋白原，降低血液黏度，表明己酮可可堿可能具有心臟保護作用［42］。YASREBI等［43］在一項為期6周的試驗中研究了口服己酮可可堿治療接受PCI或冠狀動脈旁路移植術CHD患者合并重度抑郁癥的療效中發現，接受己酮可可堿治療的抑郁癥患者抑郁癥狀明顯改善，并推測己酮可可堿可能通過抑制神經炎癥和氧化應激、改善腦血流量和增強BDNF的產生緩解抑郁癥狀。

中醫有著“心主神明”及“心主血脈”的說法，由此形成“雙心醫學”，中藥對伴有焦慮抑郁癥狀的CHD具有令人滿意的療效，且不良反應少，能使心絞痛癥狀得到有效改善。中藥成分槲皮素、山奈酚、木犀草素、β-谷甾醇、葛根素、豆甾醇、異鼠李素、黃芩素、丹參酮Ⅱa、川陳皮素等活性成分功能的主要機制可能涉及抗損傷/細胞凋亡、抗炎、抗氧化、抗纖維化、維持神經遞質穩態和調節自噬等［44］。CHEN等［45］對60例PCI術后患者進行了一項為期12周的隨機對照研究發現，心可舒可以減輕PCI術后患者的焦慮抑郁癥狀，治療組患者血清trappin2和轉鐵蛋白水平較低，表明心可舒可能是通過抑制促炎細胞因子并刺激抗炎細胞因子的產生發揮抗焦慮抑郁作用。冠心靜膠囊可以有效緩解CHD合并抑郁癥的癥狀，提高患者的生活質量，且沒有任何明顯的副作用，并分析了冠心靜膠囊主要通過抗心肌缺血、抗缺氧和抗抑郁來發揮其對心理心臟病的治療作用［46］。鄧芳娟等［47］通過系統藥理學方法研究熊皮方治療CHD患者焦慮抑郁的機制，發現熊皮方可能通過抑制IL-6釋放和維持HPA平衡抗焦慮抑郁。疏肝解郁湯可以降低CHD合并抑郁癥患者心絞痛發生頻率，緩解焦慮和抑郁情緒，通過下調miR-124和炎癥介質的表達，通過抑制相關促炎因子或炎癥介質的產生而達到焦慮抑郁作用［48］。袁虎等［49］構建心肌梗死伴抑郁的大鼠模型，發現開心散可以激活多種炎癥通路、保護心肌細胞的完整性，具有抗抑郁和心臟保護作用。

4.2 非藥物治療心理治療可有效改善抑郁發作癥狀，通過改變與抑郁癥相關的消極模式或認知，針對性更強，它降低了抑郁和焦慮的嚴重程度，但不良心血管事件發生率沒有顯著差異［50］。認知行為療法（CBT）已被證實是緩解心理困擾最有效方法之一，基于CBT的干預措通過心理教育提高患者對CHD的認知，有助于患者非適應性信念的改變，可以通過認知重建來改變其消極思維模式，通過放松和行為技巧降低交感神經的興奮性，從而改善情緒，有效減少抑郁、焦慮和壓力癥狀、BMI水平以及改善身心功能［51］。運動療法可有效緩解CHD患者的焦慮抑郁癥狀，中等強度（每周60～120 min）可能是改善CHD患者抑郁癥狀的最佳運動強度［52］。24式太極拳可改善PCI術后的CHD患者的焦慮和抑郁癥狀，有研究［53-54］證實24式太極拳可上調體內miR-17-92水平，而miR-17-92可促進心肌細胞的增殖、抑制凋亡過程，并可改善心肌的缺血再灌注損傷。八段錦作為一種常見的低強度有氧運動，可舒緩心情，對心血管疾病患者有明顯的益處，可改善PCI術后患者的焦慮抑郁情緒，從而減少心血管危險因素的發生［55］。ADITI DEVI等［56］研究發現瑜伽可作為一種單一療法通過提高血清中BDNF水平從而改善重度抑郁癥患者的低落情緒。張健真等［57］在CHD二級預防用藥的基礎上對PCI術后合并焦慮抑郁的患者進行為期4周的耳針治療，發現微砭耳針可以有效改善PCI術后伴焦慮狀態患者的焦慮情緒、心絞痛發作情況及睡眠質量。此外，神經刺激治療如電驚厥治療、反磁刺激治療、經直接顱腦刺激、迷走神經刺激治療和深部腦刺激等辦法可通過促進大腦額葉皮層的神經發生、減少炎癥、調節單胺神經傳遞系統等機制來減少抑郁癥狀，但其遠期心血管預后尚不完全清楚［58］。

5 小結

綜上所述，焦慮抑郁是影響心血管疾病進展的重要危險因素。焦慮抑郁可通過遺傳、神經內分泌、炎癥反應等機制導致CHD的患病風險增加，而PCI患者心理負擔增加使焦慮抑郁的患病率升高，導致患者預后不佳，兩者相互影響，互相作用，加重病情。合并焦慮抑郁的PCI患者主要通過藥物治療和非藥物治療改善不良情緒，但是對遠期心血管預后有無影響尚不十分清楚。因此，在臨床工作中，在迅速解除冠狀動脈阻塞的前提下，醫務人員應當更加關注PCI術后患者的心理狀態，及時發現不良情緒并進行干預，從而改善CHD患者的預后，提高治療效果。