注射用醋酸亮丙瑞林微球致白細胞減少癥1 例分析

張少芳，王洋,孫闐，尹美林，張成軍

華北醫療健康集團邢臺總醫院，河北 邢臺 054000

子宮內膜異位癥常發于育齡婦女，是一種常見的婦科疾病。醋酸亮丙瑞林微球是治療子宮內膜異位癥的常用藥物，其相關藥品不良反應報道較多，本案例研究了醋酸亮丙瑞林微球致白細胞減少癥的機制探討和藥學監護。

1 臨床資料

女，34 歲，體質量58 kg。2022 年1 月13 日因“卵巢子宮內膜異位囊腫”入院（華北醫療健康集團邢臺總醫院）。既往身體健康，無藥物或食物過敏史，無遺傳疾病家族史。入院診斷為Ⅳ期子宮內膜異位癥（內異癥）、深部浸潤性內異癥和輸尿管子宮內膜異位。患者于2022 年1 月17 日進行了子宮內膜息肉切除術，術前白細胞計數（WBC）為5.98×109/L，出院后每28 天到醫院門診皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，每次3.75 mg，共注射2 次。2022 年4 月26 日第二次入院，入院后行內異癥深部浸潤病灶切除術、左輸尿管異位病灶切除術、右卵巢子宮內膜異位囊腫切除術和雙側輸尿管導管置入術，2020 年5 月8日WBC 值計數為3.47×109/L，略低于正常值，繼續應用亮丙瑞林治療6 個周期抑制內異癥復發，術后放置輸尿管導管。2022 年7 月4 日第三次入院，入院體檢：體溫36.6 ℃，脈搏96次/min，呼吸20次/min，血壓129/97 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心肺檢查未見明顯異常。血常規：WBC 為6.9×109/L，各項檢驗結果正常。7 月4 日給予皮下注射醋酸亮丙瑞林微球一次，7 月5 日復查血常規：WBC 為2.74×109/L，中性粒細胞計數為1.03×109/L，其余各項檢驗結果正常，患者白細胞降低，無其他不適癥狀，口服地榆升白片和利可君片。7 月11 日復查血常規：WBC為3.2×109/L，中性粒細胞計數1.7×109/L，其余各項檢驗結果正常，7 月17 日復查白細胞計數恢復正常。后續治療停用醋酸亮丙瑞林微球，改用地諾孕素抑制內異癥復發。

2 討論

2.1 亮丙瑞林的作用機制

亮丙瑞林是促性腺激素釋放激動劑，是一種天然促性腺激素的9 肽類似物。促性腺激素是由下丘腦神經細胞合成和分泌的一種激素，可誘導黃體生成激素的合成和釋放。這種內分泌激素對卵巢有抑制作用，它降低了黃體生成素和卵泡黃體酮的含量，從而抑制了雌激素和孕激素的分泌［1-5］。目前臨床上應用較多的是醋酸亮丙瑞林微球和醋酸曲普瑞林。我院應用較多的是醋酸亮丙瑞林微球，亮丙瑞林治療的機制是對垂體-性腺系統產生短暫的興奮作用，抑制垂體促性腺激素的產生和釋放，進一步抑制卵巢和睪丸對促性腺素的反應，從而減少雌二醇和睪酮的產生，以及降低體內卵巢激素雌激素和孕激素的水平。該藥物對患者的生育能力影響不大，患者停藥后可在短時間內正常排卵［6-7］。醋酸亮丙瑞林微球的療效在臨床應用中得到了證實，但有些不良反應也不容忽視，長時間用藥尤其是超過半年的患者會造成骨量丟失［8］。還有一部分患者用藥期間出現雌激素低下和骨質疏松的相關癥狀，主要表現有多汗、潮熱、外陰陰道萎縮引起的陰道干燥、性欲減退、情緒不穩定、全身乏力、骨痛等。少數婦女出現頭痛、虛弱等癥狀。這些癥狀比較輕微，停藥后癥狀逐漸消失［9-10］。亮丙瑞林的消化酶降解速度較慢，難以穿透小腸上皮組織，因此給藥方法通常為皮下注射。同時它和可降解聚合物形成可儲存微球制劑，具有長期緩釋作用，提高藥物穩定性和患者依從性，并在一定程度上降低藥物毒性和副作用［3,11］。內異癥是一種雌激素依賴性疾病，是一種常見的婦科疾病，常發于育齡婦女。它是指子宮腔外的子宮內膜組織的增生，常發生在腹膜上和生殖器內。患者月經周期短，異位的子宮內膜植入物可引起炎癥和粘連，產生結節和腫塊，引起明顯的疼痛、疲勞、痛經、周期性出血、大小便困難和性交困難。在嚴重的情況下，它可能導致不孕［12-18］。相關文獻報道，我國育齡婦女患內異癥的概率超過15%［11,19］，內異癥通常選擇手術治療，但其復發率較高［20-21］。因此，臨床醫生常常將手術治療和藥物治療緊密結合，在術后給予藥物治療，大大降低了復發率，手術結合藥物治療是內異癥的首選治療方法。常用的藥物醋酸亮丙瑞林微球可抑制卵巢產生孕激素、雌激素，破壞掉微小病灶，使其萎縮并壞死，從而達到延緩病情和防止復發的效果［7,22］。

2.2 亮丙瑞林致白細胞減少的關聯性評價

根據國家藥品不良反應監測中心藥品不良反應（ADR）評價標準［23-25］評價如下：（1）患者是在使用醋酸亮丙瑞林微球第二天，測得WBC 值為2.74×109/L，用藥時間與白細胞減少癥符合時間相關性；（2）注射用醋酸亮丙瑞林微球說明書描述有白細胞減少的不良反應，屬于已知的藥品不良反應，檢索國內文獻未見有白細胞減少的不良反應，國外文獻中少有引起白細胞減少的報道［12-14,26］；（3）患者停藥并使用升白藥物后，白細胞計數逐漸轉歸；（4）患者既往體健，無任何基礎疾病，無藥物過敏史，無其他并用藥品；（5）使用諾氏評分對該不良反應因果關系進行評價，測得總分值為8 分，評價注射用醋酸亮丙瑞林微球與白細胞減少癥的關聯性為很可能。

2.3 注射用醋酸亮丙瑞林微球不良反應文獻報道

在中國知網、萬方數據庫等搜索關鍵詞“亮丙瑞林、白細胞減少”等，未見相關個案報道。檢索國外文獻，搜索關鍵詞“Leuprorelin”“Leucopenia”，共檢索出4 篇亮丙瑞林導致白細胞減少的不良反應的報道［12-14,26］。說明書描述了子宮肌瘤、內異癥、絕經前乳腺癌癥和中樞性性早熟適應證中可以觀察到有白細胞減少的不良反應。醋酸亮丙瑞林微球可調節內分泌系統，治療各種性激素相關疾病［24］，可用于治療內異癥、子宮肌瘤、前列腺癌等疾病［18］。由于亮丙瑞林的口服生物利用度低且在體液中不穩定，目前使用的醋酸亮丙瑞林微球是一種緩釋制劑。皮下注射藥物4 h 后，血液濃度達到峰值，在接下來的2 d 內，血液濃度穩定，可以維持4～5 周［20］。談玲等［27］分析了86 篇關于亮丙瑞林不良反應的文獻，包括105 例患者，共147 例亮丙瑞林不良反應。ADR 涉及各個系統，最為常見、發生率最高的是局部皮膚發生無菌性膿腫或肉芽腫，其次為神經系統的損害，包括中樞神經和外周神經的損害等。但所發生的ADR 較為輕微，約25%的患者在劑量減少或停藥后ADR 減輕或恢復，超過60%的患者在癥狀治療后ADR 改善或恢復。只有3 例患者在再次使用該藥物時出現相同的ADR。有4 例患者發生嚴重不良反應，患者在注射后30 min 內出現了過敏性休克，及時給予對癥治療后均痊愈，未發生死亡情況。張寧、王愛華［28］對1 例亮丙瑞林致嚴重血小板減少癥的不良反應進行分析，該患者給藥1 d 后逐漸出現皮下出血點，口鼻出血，陰道出血，血尿等情況，血小板計數為1×109/L，推測亮丙瑞引起的血小板減少可能是一種免疫機制。有學者將美國食品藥品管理局不良事件報告系統數據庫中的數據進行了統計分析［29］，并從該系統中提取了2009 年第1 季度至2019 年第1 季度共計11 年的ADR 報告。亮丙瑞林的不良反應共影響17 個器官和系統，主要涉及神經系統損傷、用藥部位損傷、代謝和營養障礙、女性生殖系統損傷、呼吸系統損傷等，所得到的亮丙瑞林ADR 信號與說明書中的不良反應信息基本一致，報告按發生頻率降序排列，前10 位依次為：潮紅、骨質疏松和骨折、注射部位硬結或肉芽腫、發熱、間質性肺炎、肺炎、心力衰竭、注射部位反應、體質量增加和體質量減輕。報告中并無導致白細胞減少的不良反應。

2.4 引起不良反應機制探討

查閱國內外文獻，亮丙瑞林導致白細胞減少的作用機制未見相關報道，尚未有專家或學者給予闡述或討論，故導致白細胞減少的機制至今不明，有待進一步研究。藥物性白細胞減少癥的機制可能有以下幾個方面：（1）可能與變態反應有關，如解熱鎮痛藥物氨基比林，抗菌藥物氯霉素、青霉素類、鏈霉素、多黏菌素類、四環素類等。（2）磺胺藥所致的白細胞減少其發病機制可能是磺胺藥抑制造血原料葉酸引起的。（3）抗腫瘤藥物殺死癌細胞機制是對癌細胞所需要的營養物質比如蛋白質、脫氧核糖核酸、核糖核酸產生破壞，同時對生長旺盛的正常組織如淋巴、骨髓、皮膚也有不同程度的抑制作用，對血液的其他有形成分也會產生抑制作用［30］。亮丙瑞林導致白細胞減少的發生機制尚不明確，考慮可能與變態反應有關，也可能是免疫性機制。

2.5 用藥監護

臨床藥師在收集到臨床科室上報的不良反應報告后介入，對該不良反應進行關聯性評價，并對患者進行用藥教育：（1）如果出現原因不明、異常陰道出血，是不能使用亮丙瑞林的。（2）亮丙瑞林孕婦禁用，該患者34 歲，較為年輕，用藥前須先排除受孕，初次用藥從月經周期的第1～5 天開始。用藥期間請采取非激素避孕措施，如果計劃受孕，應提前告知醫生以便更改治療方案。此外，用藥后乳汁中可能含有亮丙瑞林，哺乳期婦女需停止哺乳。（3）亮丙瑞林只能經皮下注射，靜脈注射可能導致血栓形成，注射部位可選擇上臂、腹部或臀部。每次注射時更換注射部位，不能在同一部位重復注射，注射針頭不能刺入血管內，注射后不要按摩注射部位。（4）亮丙瑞林可導致雌激素減少，從而導致骨質流失。長期使用該藥時，請定期檢查骨密度；使用該藥物后，可能會導致或加重糖尿病的癥狀。請在用藥期間密切監測血糖或糖化血紅蛋白同時告知臨床醫師在使用亮丙瑞林時，注意觀察患者白細胞計數，避免出現嚴重的不良反應。

對于該患者是否繼續使用此藥治療，臨床藥師和醫師有不同的意見，醫師認為白細胞減少癥為亮丙瑞林的正常不良反應，說明書中也描述可能會導致白細胞減少，使用時可適當口服升白藥物并繼續使用醋酸亮丙瑞林微球。而臨床藥師認為該患者第2 次入院皮下注射亮丙瑞林之后白細胞計數略低于正常值，第3 次入院白細胞計數低至2.74×109/L，兩次使用亮丙瑞林之后均出現白細胞減少，并出現逐漸嚴重的趨勢，建議停用亮丙瑞林，換用其他藥物治療。經過藥師與醫師討論，藥師意見被采納，停用亮丙瑞林，參考指南［31］改為口服地諾孕素共3 個月。醫師在應用亮丙瑞林治療的整個過程中，不但要監測治療效果，更要特別強調安全性監測，要密切監測血常規指標，特別是白細胞計數的變化。