基于多準(zhǔn)則決策的亞胺培南對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦治療的重癥感染患者風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)價(jià)

蔡曉佳 王映芬 王文娟

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科, 廣東 廣州 510260)

重癥感染一般是由致病微生物侵入人體內(nèi)并繁殖而引起的,其中重癥肺部感染較為常見(jiàn)臨床癥狀主要有發(fā)燒、咳痰等[1-2]。在嚴(yán)重感染早期選擇適當(dāng)?shù)目股乜娠@著降低死亡率[3]。碳青霉烯類(lèi)是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌劑,具有廣譜活性;亞胺培南是首個(gè)用于臨床的碳青霉烯類(lèi)抗生素,可作用于人體全身且具有高抗菌活性,對(duì)鏈球菌、奈瑟菌、甲氧西林敏感葡萄球菌、嗜血桿菌、厭氧菌和常見(jiàn)的需氧革蘭氏陰性醫(yī)院病原體包括假單胞菌都有活性[4-5]。但亞胺培南容易被位于腎小管中的脫氫肽酶-1降解,故一般與脫氫肽酶-1抑制劑西司他丁共同給藥[6]。頭孢哌酮-舒巴坦是β-內(nèi)酰胺與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素組合,具有廣譜性活性[7]。對(duì)于耐多藥生物包括β-內(nèi)酰胺酶-大腸桿菌、耐碳青霉烯類(lèi)大腸桿菌以及耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌均表現(xiàn)出良好的體外活性,且這種效力不受產(chǎn)生病原菌的接種量大小的影響[8]。目前發(fā)現(xiàn),重癥感染一般被診斷為多種耐藥菌的混合感染,且由于抗生素的使用,病原菌耐藥性也不斷增加,因此有很多關(guān)于亞胺培南聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦療效的報(bào)道,但二者聯(lián)用的效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)的研究鮮少。多準(zhǔn)則決策模型是一種可以將較為復(fù)雜的問(wèn)題進(jìn)行碎片化處理的定量效益風(fēng)險(xiǎn)分析方法,具有進(jìn)行多個(gè)準(zhǔn)則權(quán)衡的優(yōu)點(diǎn),將該模型構(gòu)建用于評(píng)定聯(lián)合用藥效益風(fēng)險(xiǎn)具有一定的靈活性,且容易理解。為此,本文基于多準(zhǔn)則決策對(duì)亞胺培南聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦治療重癥感染患者的效益-風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià),以期為臨床治療提供更多方案及理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集并整理2020年3月—2022年5月收治于我院的98例重癥肺部感染患者的臨床資料,通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將98例患者隨機(jī)分為單一治療組和聯(lián)合治療組,每組49例。單一治療組采用頭孢哌酮-舒巴坦治療,男性26例,女性23例,年齡22～80歲,平均(52.09±4.45)歲;聯(lián)合治療組采用頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合亞胺培南的治療,男性25例,女性24例,年齡23～78歲,平均(51.35±4.69)歲。本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(3412KY215)。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者年齡≥20歲。②臨床資料完整無(wú)缺失。③完成血清學(xué)和影像學(xué)檢查,診斷為重癥肺部感染患者。④配合隨訪并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往使用抗生素、囊性纖維化或心內(nèi)膜炎等疾病的患者。②需要透析的患者。③非細(xì)菌性肺炎、懷疑癌癥引起的阻塞性肺炎以及慢性阻塞性肺疾病患者。④免疫缺陷、藥物相互作用的患者。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 相關(guān)指標(biāo) 控制感染時(shí)間、藥物治療時(shí)間、肺功能指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間、細(xì)菌學(xué)檢查復(fù)常時(shí)間;治療前和治療10天后炎癥因子指標(biāo)血常規(guī)指標(biāo)、肝腎指標(biāo)和肺功能指標(biāo);治療后總有效率以及不良反應(yīng)發(fā)生率(皮疹、頭暈、惡心、腹瀉、局部疼痛、腎功能異常、肝功能異常)。

1.2.2 肺功能指標(biāo) 通過(guò)肺功能儀(VPAPⅢST-A型,德國(guó)耶格公司)測(cè)定用力肺活量第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)與用力肺活量(Forced vital capacity,FVC)并計(jì)算二者比值的平均值以及殘氣量(Residual volume,RV)與肺總量(Total lung capacity,TLC)的比值平均值。

1.2.3 肝腎功能指標(biāo) 通過(guò)AU5421全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)及配套試劑檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、胱抑素C(Cys C)、β2微球蛋白(β2-MG)。

1.2.4 炎癥因子指標(biāo) 通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定治療前后IL- 6和TNF-α的水平和通過(guò)AU5421全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定CRP。

1.2.5 血常規(guī)指標(biāo) 通過(guò)日本SYSMEX公司XE2100型血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)。

1.4 隨訪以及診斷標(biāo)準(zhǔn) 通過(guò)電話(huà)等線上聯(lián)系方式或門(mén)診復(fù)診等方式對(duì)患者病情進(jìn)行術(shù)后1個(gè)月的隨訪,每周隨訪一次。治愈:感染癥狀消失,病原菌基本清除且肺功能以及炎癥因子指標(biāo)恢復(fù)正常水平;有效:癥狀基本消失且各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)良好;無(wú)效:癥狀無(wú)明顯改善,存在不良反應(yīng)。總有效率=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者在年齡、性別以及基礎(chǔ)疾病方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);聯(lián)合治療組的控制感染時(shí)間、藥物治療時(shí)間、肺功能指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間、細(xì)菌學(xué)檢查復(fù)常時(shí)間與單一治療組相比顯著縮短,不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著降低(P<0.05);聯(lián)合治療組的總有效率、病原菌清除率顯著高于單一治療組(P<0.05);兩組患者治療前的肺功能指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)以及炎癥因子指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組以上指標(biāo)均有明顯改善且聯(lián)合治療組CRP、PLT改善程度顯著高于單一治療組(P<0.05);兩組肝腎指標(biāo)治療前、后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)決策樹(shù)的建立 建立亞胺培南聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦治療重癥肺部感染患者的效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)決策樹(shù),見(jiàn)圖1。效益和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)各占50%的權(quán)重,見(jiàn)表2。其中效益指標(biāo)中對(duì)患者病情影響最大的是控制感染時(shí)間和肺功能指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間,風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)影響較大是腎功能異常和肝功能異常兩種不良反應(yīng)。

圖1 效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)決策樹(shù)

表2 效益-風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)及權(quán)重、最優(yōu)值和最差值規(guī)定

2.3 效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)合并結(jié)果的比較 將單一治療組和聯(lián)合治療組各48例患者的效益和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行合并結(jié)果顯示,與單一治療組相比,聯(lián)合治療組的總有效率、控制感染時(shí)間、藥物治療時(shí)間、肺功能指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間、病原菌清除率、細(xì)菌學(xué)檢查復(fù)常時(shí)間、CRP、PLT以及不良反應(yīng)發(fā)生率均得到明顯改善(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)合并結(jié)果的比較

2.4 兩種治療方式的效益值和風(fēng)險(xiǎn)值比較 單一治療組和聯(lián)合治療組治療重癥肺部感染患者效益值分別為60和78,根據(jù)蒙特卡洛模擬兩組的效益值相差18,聯(lián)合治療組與對(duì)照相比顯著提升,產(chǎn)生差異的概率達(dá)100%,見(jiàn)表4。二者風(fēng)險(xiǎn)值分別為56(單一治療組)和72(聯(lián)合治療組),蒙特卡洛模擬后結(jié)果顯示兩組的風(fēng)險(xiǎn)值相差16,產(chǎn)生差異的概率達(dá)100%,見(jiàn)表5。

表4 治療重癥肺部感染患者的效益值比較

表5 治療重癥肺部感染患者的風(fēng)險(xiǎn)值比較

2.5 綜合效益值、風(fēng)險(xiǎn)值的比較 綜合效益和風(fēng)險(xiǎn)值發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的效益-風(fēng)險(xiǎn)值為75,比單一治療組(58)高出17,95%CI(13.59～27.19),聯(lián)合治療組總效益-風(fēng)險(xiǎn)值高于單一治療組的概率達(dá)100%,見(jiàn)圖2、3。

圖2 治療重癥肺部感染患者的效益-風(fēng)險(xiǎn)值

圖3 治療重癥肺部感染患者的效益-風(fēng)險(xiǎn)差異模擬

2.6 效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)敏感性分析 亞胺培南聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦治療重癥肺部感染患者的效益和風(fēng)險(xiǎn)同等重要,在0～100%風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)權(quán)重范圍內(nèi),聯(lián)合治療組的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值總是高于單一治療組,風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)權(quán)重?zé)o論如何改變,評(píng)價(jià)結(jié)果都將保持不變,見(jiàn)圖4,表明多準(zhǔn)則決策評(píng)價(jià)模型的穩(wěn)定性較好。

圖4 治療重癥肺部感染患者的效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)敏感性分析

3 討論

重癥感染被認(rèn)為是重癥監(jiān)護(hù)病房患者的重要預(yù)后決定因素,免疫能力較低患者的重癥肺部感染可由多種細(xì)菌微生物引起,最常見(jiàn)的微生物是需氧革蘭氏陰性桿菌,包括銅綠假單胞菌、腸桿菌科和不動(dòng)桿菌[9-11]。雖然這些病原體都可能導(dǎo)致肺炎,但多種微生物感染的比率正在增加。在嗜中性粒細(xì)胞減少的癌癥患者中,耐多藥病原體感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率,無(wú)其他體征和癥狀的發(fā)熱通常是這些患者感染的最常見(jiàn)表現(xiàn)[12]。因此,早期和有效的抗生素治療被認(rèn)為是最大化生存的關(guān)鍵。碳青霉烯類(lèi)抗生素(亞胺培南、美羅培南)是重癥感染中最有效的抗生素之一,因?yàn)槠錆M(mǎn)足了醫(yī)學(xué)上對(duì)具有廣譜活性、快速殺菌作用、有限促藥特性和良好耐受性的化合物的需求[13]。

亞胺培南是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的碳青霉烯類(lèi)藥物,具有強(qiáng)大高效的安全性以及廣譜抗菌作用[14]。但在抗生素耐藥性的時(shí)代為重癥感染患者選擇合適的初始治療方案至關(guān)重要。由于重癥感染患者出現(xiàn)耐多藥病原體的風(fēng)險(xiǎn)更大,因此應(yīng)開(kāi)始接受廣譜覆蓋的治療[15]。亞胺培南因其對(duì)醫(yī)院獲得性肺炎、腹腔內(nèi)感染、敗血癥和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥等適應(yīng)證的療效和安全性而成為降階梯治療的核心藥物,多年來(lái),亞胺培南對(duì)重要的細(xì)菌病原體保持了持續(xù)的臨床療效、耐受性和體外活性[16]。由于亞胺培南容易被位于腎小管中的脫氫肽酶-1降解,故一般與脫氫肽酶-1抑制劑西司他丁共同給藥。西司他丁是一種腎肽酶抑制劑,可保護(hù)亞胺培南在腎中不被破壞,不僅可以在體內(nèi)保持亞胺培南的活性,而且可以降低亞胺培南的腎毒性,充分發(fā)揮亞胺培南的抗菌作用[17]。這可能也是本研究中聯(lián)合用藥組風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)腎功能異常顯著低于單一用藥組的原因。

頭孢哌酮-舒巴坦是常用的β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合,對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥細(xì)菌感染的耐藥率相對(duì)較低。頭孢哌酮具有廣譜活性,其殺菌作用一般是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而達(dá)到的。舒巴坦已被證明可增加細(xì)菌分離株對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的敏感性。此外其不但能抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性,還具有增強(qiáng)頭孢哌酮抗菌活性的作用。因此,頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)藥物(亞胺培南)是治療碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的有效方法[18]。本研究結(jié)果顯示,在總體療效方面,使用聯(lián)合用藥組總有效率為91.49%,而單一治療組為72.34%;且基于多準(zhǔn)則決策分析,聯(lián)合治療組的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值總是高于單一治療組,這與聶雪平[19]的研究結(jié)果是一致的。在不良反應(yīng)方面,報(bào)道的最常見(jiàn)的全身和局部不良事件包括惡心、嘔吐和注射部位反應(yīng),接受頭孢哌酮-舒巴坦治療的患者更常發(fā)生腹瀉,與本文研究結(jié)果一致。皮疹、瘙癢炎、發(fā)熱和低血壓的不良反應(yīng)報(bào)道較少,亞胺培南已被報(bào)道與癲癇活動(dòng)有關(guān),除了劑量超過(guò)制造商推薦的劑量外,與亞胺培南誘發(fā)癲癇相關(guān)的其他危險(xiǎn)因素包括腎損害、并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[20]。而在本文中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較少,說(shuō)明在臨床上兩種抗生素都比較安全。

盡管亞胺培南和頭孢哌酮-舒巴坦都具有同樣廣泛的抗菌活性,但與頭孢哌酮-舒巴坦相比,亞胺培南的胃腸道穿透性要低得多[21]。因此,治療潛在的真菌定植和感染可能更多會(huì)與頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)用。本文基于多準(zhǔn)則決策的研究結(jié)果也顯示,亞胺培南聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦治療重癥肺部感染患者的效益價(jià)值更高。

4 結(jié)論

亞胺培南聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦治療重癥肺部感染的效果顯著,可明顯改善治療過(guò)程中的相關(guān)指標(biāo)以及不良反應(yīng)發(fā)生率,具有臨床推廣價(jià)值。