富血小板血漿治療在腰痛的應用與研究進展

張獎銀 王謙 徐揚 向小娜 彭佳蕾 綜述 何紅晨 審校

(1.四川大學華西醫院康復醫學中心,四川 成都 610041;2.康復醫學四川省重點實驗室,四川 成都 610041)

腰痛(Low back pain,LBP)是以下背部、腰骶部及臀部疼痛為特征的一種臨床癥狀[1],其病因復雜,發病率高且呈年輕化趨勢發展[2-4]。在肌骨系統中,疼痛部位分為軸向性(主要位于腰骶部)和神經根性(放射到下肢伴或不伴腰痛),兩者病因來源有所區別,前者包括椎間盤、腰椎小關節、骶髂關節、椎旁肌肉病變等;后者主要為椎間盤突出與椎管狹窄[5-6]。一項針對來自54個國家的165項研究的系統評價估計,腰痛的患病率為11.9%,1個月的發生率為23.3%,在中年和老年婦女(40～80歲)中最常見[7]。腰痛的臨床治療主要為3個方面:保守治療、微創介入、手術治療[8-9]。富血小板血漿(Platelet-rich plasma,PRP)屬于微創介入療法中的一種,是自體血液經濃度梯度通過多次離心獲得的高濃度的血小板血漿,含有各種生長因子、細胞因子,如血小板源性生長因子、轉化生長因子、成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子等,這些因子作為重要的體液介質,通過促進細胞增殖、遷移、分化、蛋白質轉錄、細胞外基質再生、血管生成和膠原蛋白合成,誘導抗炎作用和自然愈合級聯反應,目前廣泛應用于組織修復與再生[10-13]。研究發現PRP能夠減緩疼痛、改善功能、維持結構完整性[14-15]。因此,臨床上將PRP應用到治療椎間盤源性腰痛、腰椎小關節骨關節炎、腰椎神經根病、骶髂關節病、尾骨痛等。然而,目前PRP療法存在多種變量因素,如PRP的制備方式、類型、內容物組成與含量以及個體化差異均會影響臨床治療效果[16-17]。本文對PRP治療腰痛的應用研究及相關的PRP參數進行綜述,討論PRP的療效與安全性,為臨床治療提供一個參考點。

1 PRP治療椎間盤源性腰痛

椎間盤源性腰痛是椎間盤內部結構與代謝功能出現異常所致,目前常用的治療方法如椎間盤減壓術、椎間盤摘除術、椎間盤激素注射、射頻消融等均以緩解疼痛為主要目的,但無法逆轉椎間盤退變的過程[8,18]。因此,憑借PRP的再生修復作用,將其應用到椎間盤源性的腰痛研究也逐漸增加。

研究者們利用量表與影像學檢查對患者的疼痛、功能、滿意度等方面進行評估,從而確定PRP的療效與安全性(表1)。Tuakli-Wosornu等[19]研究結果雖然顯示了PRP療法的有效性,但研究中對照組的隨訪時間只有8周,且未對PRP的細胞成分與濃度進行相關的分析,因而有待進一步的深入探索。Levi等[20]評估了椎間盤源性腰痛患者單次注射1.5 mL的PRP后疼痛和功能的變化,提出如果在治療后1、2和6個月時,患者研究認為PRP療效是成功的,且隨著隨訪時間的延長,成功率也在不斷增加,治療期間無不良反應;然而實驗缺乏對照組,樣本量過少且隨訪時間有待延長,因此也存在以偏概全的可能性。Bhatia等[21]得出自體PRP可被視為硬膜外類固醇和手術治療慢性椎間盤脫垂患者的良好替代方案。以上研究結果表明腰痛患者在保守治療無效的情況下接受PRP治療可取得顯著的臨床效果,但從研究的納排標準來說有著嚴格的參照,從客觀的器械檢查到主觀的量表評定,從而決定了哪類人群適合做PRP治療。

表1 PPR應用于椎間盤源性腰痛

2 PRP治療腰椎小關節所致腰痛

小關節病變約占腰痛的15%～40%[22],表現為早期的關節炎改變,即小關節骨關節炎 (Facet joint osteoarthritis,FJOA) 或關節突關節病 (Facet joint arthropathies,FJA) 和晚期的關節結構改變[23]。

PRP治療腰椎小關節源性腰痛的臨床研究很少,相關治療結果表明PRP能有效緩解疼痛癥狀(表2)。Wu等[24]先后從PRP自身的療效到PRP與其他治療藥物的比較驗證了PRP治療腰椎小關節綜合征的有效性與安全性,然而本研究缺乏對照實驗、隨訪時間較短,無法對后續的疾病進展的變化進行相關記錄與調整。在2017年,他們對隨機分配的患者進行RPR或局部麻醉 (LA) /皮質類固醇治療,從而比較兩者的療效,以相同的量表為衡量指標,最終結果發現兩者均能達到一定的治療效果,但PPR的療效維持時間會長于類固醇治療[25]。

表2 PPR應用于腰椎小關節所致腰痛

3 PRP治療骶髂關節病

骶髂關節(Sacroiliac joint,SIJ)病變也是導致腰痛的原因之一。考慮關節力學功能和周圍解剖結構的因素,骶髂關節較容易受到各種損傷而導致功能障礙、畸形及穩定性和活動度的改變,從而引起腰痛[26]。相關研究發現SIJ引起至少15%的腰痛[27],在此基礎上PRP治療SIJ病也逐步發展起來(表3)。目前對于骶髂關節的疼痛多數采用類固醇治療,但效果持續時間很短,Singla等[28]結果顯示接受PRP治療的患者療效一直穩定且無反彈趨勢。Navani[29]對骶髂關節疼痛持續時間超過6個月的10例患者在透視的引導下進行關節內PRP注射,中途無任何其他治療,在之后的隨訪評估期間,患者的疼痛、功能、心理狀態均有所改善。

表3 PPR應用于骶髂關節所致腰痛

4 PRP治療尾骨痛

尾骨疼痛也被稱為“最低”形式的腰痛,因為其位于脊柱的最下端,由3～5個尾椎組成,低于骶骨高于肛門后方[30]。尾骨疼痛的治療無統一的標準,保守治療對90%的患者有效,而在難治性患者中,主要運用介入治療,包括類固醇注射于骶尾部周圍韌帶、硬膜,神經阻滯或射頻消融等,關于再生療法如PRP的注射則很少報道[31-32]。Sussman等[33]以病例報告的方式闡述了一名非創傷性尾骨疼痛的17歲女性,他們在超聲引導下,向骶尾骨韌帶分別注射地塞米松(4 mg)和1%利多卡因(2 mL)。患者表述坐姿時疼痛立即緩解,然而在之后2個星期的隨訪中,疼痛程度又回到了基線水平,于是患者接受了向骶尾骨韌帶注射PRP的試驗。最終結果發現患者在6周時疼痛和坐姿耐受性改善了70%,注射后6個月,疼痛得到完全緩解,并且在12個月的隨訪中仍然沒有疼痛。雖然病例報道的結果令人鼓舞,但需要長期隨訪的大型研究來確定PRP可以作為因韌帶松弛引起的難治性尾骨痛的一種治療選擇。

5 PRP治療腰痛的參數分析

PRP治療腰痛的臨床研究涉及諸多變量[16-17],如PRP濃度、成分、類型、注射劑量、靶點、頻次等,僅有少部分文章對PRP中白細胞成分進行了研究,但并未對這些參數進行深入地探索。PRP中白細胞的作用一直存在爭議,不同學者提出了不同的觀點,目前更趨向于使用純富血小板血漿(Leukocyte-poor platelet-rich plasma,P-PRP)來治療腰痛。多數研究表明白細胞在組織損傷修復中并未起到抗菌作用,反而促進分解代謝,延緩組織的修復時間;但仍有少數研究認為白細胞在抗感染及減輕疼痛等方面有積極作用[34]。有研究通過對椎間盤體外進行免疫組化、定時定量聚合酶聯反應、蛋白質印跡法和酶聯免疫吸附試驗檢測細胞增殖、炎癥基因表達、合成和分解蛋白酶表達,發現白細胞激活了早期退變椎間盤的炎癥和分解代謝作用,因而P-PRP可能是一種更適合于椎間盤再生的治療策略[35-36]。Yaar等[37]研究表明在軟骨修復方面,P-PRP與遞送系統一起使用比傳統的PRP更有療效。Xu等[38]研究中,通過去除PRP中的白細胞從而避免了NF-κB途徑的激活,增強了對軟骨再生的治療作用,所以P-PRP可能更適合于關節軟骨病變的治療。涂祺豪通過動物實驗和臨床研究對P-PRP治療椎間盤退變的可行性做出初步的評價。實驗分為兩部分,第一部分為探究局部應用P-PRP對大鼠退變椎間盤的治療效果,第二部分為局部應用P-PRP治療椎間盤源性腰痛的療效觀察,最終結果顯示椎間盤內注射P-PRP具有延緩退變進程的作用且具有一定的修復功能;經皮穿刺椎間盤內注射P-PRP是一種安全的、極具前景的、能有效緩解椎間盤源性腰痛的新治療策略[39]。殷文靖等[40]研究了P-PRP和富白細胞富血小板血漿(leukocyte-and platelet-rich plasma,L-PRP)對軟骨細胞增殖遷移的作用,得出L-PRP中的白細胞可以通過分泌炎癥因子對其治療骨關節炎的療效產生不利影響;白細胞和炎癥因子濃度較低的P-PRP可能更適用于骨關節炎的臨床治療。

PRP應用于腰痛的文獻中,血小板最佳濃度以及注射靶點和注射劑量目前尚無統一定論,普遍認可的血小板濃度是正常血小板濃度的4～8倍[41]。有研究顯示4～5倍的血小板濃度可以有效促進骨與軟組織修復,更高濃度并沒有表現出更好的修復效果[42]。Jain等[43]對符合納入標準的25名椎間盤源性腰痛的患者在單個或多個椎間盤水平注射PRP,并測量患者和PRP樣本的血小板計數,最終發現NRS和ODI評分的改善與PRP樣本中血小板濃度呈正相關。然而,血小板濃度與細胞反應之間的關系并非是濃度越高越好,Mazzocca等[42]通過體外研究發現,PRP對于所需細胞的增殖、遷移及膠原的合成具有促進作用,但并不能因此證實血小板的含量越高越有利于損傷的修復。

目前PRP應用于腰痛的治療靶點會涉及小關節、椎間盤、硬膜外間隙、椎旁肌肉韌帶等。Yung等[44]綜述研究了PRP注射的定位、重復應用和形式的價值。當在封閉的空間(如關節腔和椎間盤)內注射時,結果表現會更一致且定位更清晰。對于PRP的注射劑量還無定性的標準,且對于不同靶點注射會采取不同的注射量,椎間盤注射多集中在1～2 mL、骶髂關節及其周圍的軟組組多集中在3～5 mL、腰椎小關節0.5 mL。因此,臨床應用時還需要結合具體病變部位及其他因素的影響選擇適宜的注射劑量[19-20,24-25,28-29,33](表4)。

表4 PRP治療腰痛的相關參數

6 總結與展望

PRP應用于LBP的臨床研究多集中在椎間盤源性,而對腰椎小關節、骶髂關節、尾骨所致LBP的應用研究較少。雖然在疼痛、功能、患者滿意度方面有明顯的改善,但PRP應用于腰痛的研究仍面臨許多挑戰,如PRP治療的有效性與安全性的前瞻性雙盲隨機對照實驗太少,大多數為觀察性、案例型研究,缺乏對照組且隨訪時間較短,無法對于后續病程的進展進行研究與報告;樣本量納入過少,從而影響試驗結果的真實性。因此設計高質量的研究、增加樣本量與隨訪時間,同時加強對PRP注射類型、注射靶點、注射量與注射次數的研究可以更加真實地展示實驗結果。目前的臨床研究顯示,PRP應用于LBP多為單次注射,因此未來可能的方向是在同一研究中比較單次和多次的注射方案;再結合基礎性研究對其作用機制進行深入的探索,并制定統一的診療方案和臨床應用標準。且通過PRP治療聯合相關的運動療法與理療,在隨訪時根據患者病情恢復情況選擇時間點進行影像學檢查,以一種更客觀的方式進行評估,從而為醫生和患者提供更加精準的治療流程與療效。