長效針劑維持治療對早期精神分裂癥患者預(yù)防復(fù)發(fā)的作用

朱華平，胡長春，黃程

精神分裂癥具有高遺傳性、高復(fù)發(fā)性和高致殘率的特點，青壯年時期起病，治療后10%～15%的患痊愈，但仍有較多患者病情呈慢性遷延波動[1]。精神分裂癥的復(fù)發(fā)并非單純的癥狀重現(xiàn)，而是進(jìn)行性的灰質(zhì)體積減少，神經(jīng)可塑性降低。因此，抗精神病藥物的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)成為了該病治療與康復(fù)的工作重點[2]。臨床上通常將首次發(fā)作＜5 年，發(fā)作次數(shù)＜3 次的患者，稱為早期精神分裂癥患者。抗精神病藥長效針劑（LAI）成分多為酯化的抗精神病藥物，局部注射發(fā)揮作用[3]。作為預(yù)防精神分裂癥復(fù)發(fā)的重要治療策略之一，LAI在降低患者住院率和治療中斷率的效果顯著，且1 年期治療花費相對較低[4]。本研究以早期精神分裂癥患者為研究對象，二代LAI棕櫚酸帕利哌酮為干預(yù)手段，評估棕櫚酸帕利哌酮對維持治療階段早期精神分裂癥患者復(fù)發(fā)的影響，旨在為精神分裂癥的治療與干預(yù)提供依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 樣本選取 前瞻性追蹤2019 年6 月至2022 年3 月在杭州市上城區(qū)中醫(yī)院精神科進(jìn)行維持治療的早期精神分裂癥患者118 例，追蹤期為1 年，隨訪期末失訪人數(shù)為10 例，失訪率8.47%。共獲得研究樣本108例，其中采用棕櫚酸帕利哌酮維持治療的早期精神分裂癥患者39 例，設(shè)為長效針劑組，采用口服抗精神病藥物維持治療的患者69 例，設(shè)為口服藥組。本研究經(jīng)杭州市上城區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3 版（CCMD-3）或者國際疾病分類第10 版（ICD-10）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）年齡≥18歲；（3）首次發(fā)作5 年內(nèi)，且發(fā)作次數(shù)低于3 次的早期精神分裂癥患者；（4）于本院進(jìn)行維持治療；（5）無重要器官系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或功能障礙；（6）患者及家屬均知情同意，隨訪依從性較高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神障礙患者；（2）急性期癥狀未得到有效控制；（3）年齡＜18 歲；（4）存在重要器官、系統(tǒng)疾病的患者；（5）隨訪依從性較低，對本次研究未做到知情同意的患者。

1.2 方法 長效針劑組采用棕櫚酸帕利哌酮注射液（商品名：善思達(dá)，anssen Pharmaceutica N.V.，國藥準(zhǔn)字：HJ20160643）。第1、2 針分別為150 mg和100mg，后期根據(jù)患者狀態(tài)，于25 ～150 mg與175 ～525 mg兩個用量區(qū)間進(jìn)行調(diào)整。第一針與第二針間隔1 周，注射部位為三角肌；后期則1 個月注射1 次，注射部位為為臀肌（兩側(cè)更替）。≥65 歲的老年患者、肝腎功能損害的患者，應(yīng)根據(jù)肝腎功能情況調(diào)整用藥。

口服藥組給予口服抗精神病藥治療，包括帕利哌酮緩釋片、利培酮、奧氮平、氨磺必利或阿立哌唑等。口服抗精神病藥維持治療以不引起復(fù)發(fā)為準(zhǔn)，首次發(fā)作患者維持治療應(yīng)至少2 年，5 年內(nèi)2 次以上發(fā)作患者應(yīng)長期維持治療。帕利哌酮緩釋片推薦劑量為早上口服6 mg，1 次/d；根據(jù)患者情況調(diào)整用藥劑量增加3 mg/d，調(diào)整間隔時長＞5 d；最大劑量12 mg/d。利培酮初始量為早上服用1 mg，1 次/d；后根據(jù)患者癥狀及耐受情況提高藥物劑量，7 d內(nèi)加至2 mg，2 次/d，每天最大劑量為6 mg。奧氮平起始劑量為10 mg，1 次/d。氨磺必利口服推薦劑量為400～800 mg/d，每天最大劑量應(yīng)控制在1 200 mg以內(nèi)，根據(jù)患者反應(yīng)進(jìn)行維持或調(diào)整。阿立哌唑口服起始劑量約為10 mg或15 mg，1 次/d；2 周后可根據(jù)個體療效情況進(jìn)行劑量調(diào)整，速度不宜過快，最大增至30mg。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 主要指標(biāo) 以精神分裂癥復(fù)發(fā)為主要研究結(jié)局，根據(jù)精神分裂癥復(fù)發(fā)先兆量表中文版（ESS-C）[6]相關(guān)評估指標(biāo)進(jìn)行復(fù)發(fā)評估，量表包含焦慮、抑郁/退縮、失控/興奮和初始精神病性表現(xiàn)4 個維度34 個條目，總分102分。＞21.5分，則認(rèn)定被試者有復(fù)發(fā)風(fēng)險。

1.3.2 其他指標(biāo) 于隨訪開始（1 個月內(nèi)）采集研究對象人口學(xué)資料（包括性別、年齡、受教育程度及家庭人均月收入）、精神疾病狀態(tài)（包括病程、復(fù)發(fā)次數(shù)和精神癥狀評分）及患者對疾病與藥物治療的主觀能動性與客觀支持（包括服藥依從性、自我效能感、病恥感及社會支持度）。（1）精神癥狀評估采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）[7]：該量表分為陽性癥狀、陰性癥狀和一般癥狀3 個維度，評分分別為7 ～49分、7 ～49 分和16 ～112 分；分?jǐn)?shù)越高提示該維度精神癥狀越明顯。（2）服藥依從性評估采用Morisky服藥依從性問卷（MMAS-8）[8]：該量表包含按時（按量）服藥、遵醫(yī)囑、合理用藥、堅持用藥等內(nèi)容，評分越高提示被試者服藥依從性越好。（3）自我效能感評估采用自我效能感量表（GSES）[9]：該量表總分40 分，評分越高提示被試者自我效能感越高。（4）病恥感評估采用精神疾病患者病恥感量表中文版（SSMI-C）[10]：該量表包含歧視、病情掩飾和積極效應(yīng)3 個維度，總分越高提示被試者病恥感水平越高。（5）社會支持度評估采用社會支持評定量表（SSRS）[11]：該量表包括主觀支持、客觀支持、支持利用度3 個維度，總分12 ～66分，按照得分情況可分為低社會支持（≤22 分）、中度社會支持（23 ～45 分）及高社會支持（45 ～66 分）3個水平，評分越高提示被試者社會支持狀況越優(yōu)。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，正態(tài)且方差齊計量資料組間比較采用t檢驗，方差不齊則采用t’檢驗；兩組計數(shù)資料比較采用檢驗。復(fù)發(fā)影響的單因素時間擬合評估采用Kaplan-Meier生存分析；多因素分析采用Cox 風(fēng)險比例回歸模型，以O(shè)mnibus檢驗評估模型效能。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期精神分裂癥患者的生存分析 長效針劑組復(fù)發(fā)7 例（17.95%），口服藥組復(fù)發(fā)25 例（36.23%），兩組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=3.604，P＞0.05）。長效針劑組患者“非復(fù)發(fā)狀態(tài)”平均時間為（11.60±0.15）個月，口服藥組為（9.97±0.35）個月；組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Log Rank=4.714，P ＜0.05），見圖1。

圖1 早期精神分裂癥患者治療后的生存分析

2.2 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組人口學(xué)資料、疾病狀態(tài)、主觀能動性與客觀支持指標(biāo)比較 復(fù)發(fā)32 例，占29.63%。復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組患者受教育程度、家庭月收入差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05），兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。兩組病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、陽性癥狀水平和陰性癥狀評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），一般癥狀評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表2。兩組MMAS-8 評分、GSES 評分和SSRS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），SSMIC 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表3。

表1 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組人口學(xué)資料比較

表2 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組精神疾病狀態(tài)指標(biāo)比較

表3 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組患者主觀能動性與客觀支持指標(biāo)比較 分

2.3 早期精神分裂癥患者復(fù)發(fā)的COX分析 以“復(fù)發(fā)”為結(jié)局指標(biāo)，將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的9 項指標(biāo)，連同“長效針劑使用”這一變量共同帶入COX 風(fēng)險比例回歸模型。模型系數(shù)的Omnibus 檢驗結(jié)果得到=50.228，P ＜0.05，提示該模型有效性良好。對研究結(jié)局有影響的指標(biāo)包括病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、SSRS評分及“長效針劑使用”4 項（均P ＜0.05），見表4。

表4 維持治療階段早期精神分裂癥患者復(fù)發(fā)的COX 回歸分析

3 討論

精神分裂癥患者自知力與服藥依從性差，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)、致殘及肇事肇禍的風(fēng)險顯著提高。因此，預(yù)防復(fù)發(fā)是決定精神分裂癥患者預(yù)后水平及社會功能改善程度的核心因素[12]。長效針劑的治療便捷性突出，表現(xiàn)在起始治療無需配伍口服藥，藥劑無需冷藏直接使用，注射后也無需留觀等多方面。服藥負(fù)擔(dān)相對較輕，依從性不佳者也可被及時發(fā)現(xiàn)，可有效預(yù)防因主觀或客觀原因引起的治療空窗期[3]。棕櫚酸帕利哌酮長效針劑自批準(zhǔn)用于精神分裂癥的臨床治療以來，其優(yōu)良的治療效果被廣大精神科醫(yī)療工作者及患者所肯定[13]。

本研究是基于時間擬合的評估，此類型分析的優(yōu)點在于，將時間因素同步納入研究范疇，以排除時間對研究結(jié)局的影響。結(jié)果顯示，在排除諸多混雜因素的前提下，長效針劑治療仍舊對維持治療階段早期精神分裂癥患者12 個月期復(fù)發(fā)具有顯著的預(yù)防作用（P ＜0.05）。另外，病程長、復(fù)發(fā)次數(shù)多的患者，其12 個月期復(fù)發(fā)HR值為6.265 和6.711，因此，具有此類特點的早期精神分裂癥患者應(yīng)予以重點關(guān)注。第三，社會支持水平對患者12 個月期復(fù)發(fā)具有一定的預(yù)防作用，SSRS評分高者12 個月期復(fù)發(fā)HR值0.853，這說明積極的社會支持力量，對早期精神分裂癥患者復(fù)發(fā)的預(yù)防具有重要意義。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突