腺樣體肥大與兒童心理行為異常研究進展

張 葉, 吳力群

(1.北京中醫藥大學, 北京 100029 2.北京中醫藥大學東方醫院, 北京 100078)

腺樣體肥大(adenoid hypertrophy,AH)是一類兒童期常見的耳鼻咽喉疾病,是指鼻咽部腺樣體組織因反復受到病原體等刺激時,腺樣體萎縮減慢甚至病理性增生引發一系列臨床癥狀,其中最常見為呼吸阻塞,表現為鼻塞、打鼾、睡時張口呼吸等。腺樣體肥大可并發或加重急慢性鼻竇炎、分泌性中耳炎、急性中耳炎、慢性咳嗽等,同時也是造成兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)的主要原因。而后者不僅與多系統疾病相關,如頜面結構發育畸形、體格生長遲緩、心血管系統疾病,甚至會對兒童認知功能和心理行為產生負面影響,嚴重影響兒童身心健康。心理行為異常指由各種生物、心理及社會環境影響下,大腦功能失調,導致在情感、認知、意識、行為等精神活動出現不同程度異常的一類疾病。兒童期常見的心理行為障礙包括孤獨譜系障礙、注意缺陷多動障礙、抽動障礙等;隨著學業、家庭壓力日漸增加,兒童罹患焦慮障礙、抑郁障礙的風險也越來越高。目前研究普遍重視腺樣體肥大及其耳鼻咽喉部的并發癥,而對患兒行為心理學異常的關注較少。本文將就腺樣體肥大對兒童心理行為的影響及治療的研究現狀作一綜述。

1 流行病學

本病目前的臨床報道發病率差異較大,缺乏廣泛區域大樣本的流行病學調查。中山地區流行病學研究顯示學齡期兒童腺樣體肥大發病率達到7.4%,國外一項納入了5248例病例的薈萃分析顯示,腺樣體肥大的患病率為34.46%[1]。其中男性占60.22%,女性占39.78%,男性的患病率高于女性;發病年齡集中在2～6歲,占70.6%;父母至少一人打鼾的比例占76.19%[2]。越來越多的研究顯示出腺樣體肥大與兒童期心理行為異常的相關性。腺樣體肥大患兒行腺樣體切除術前、后進行心理行為檢測顯示兒童心理行為異常檢出率分別為59.38%、40.26%,明顯高于對照組的檢出率13.24%,同時檢出率與患兒年齡呈正相關。

2 病理機制

腺樣體肥大引發心理行為異常的機制尚不明確,但總的來說與睡眠障礙以及夜間低氧血癥引起的氧化應激及炎癥反應導致的腦損傷相關。

2.1睡眠障礙:由于腺樣體肥大對上氣道的阻塞作用,引起夜間睡眠通氣不良,患兒常發生睡眠呼吸暫停癥狀,造成睡眠不安、頻繁覺醒,影響夜間睡眠質量,久之患兒睡眠結構也隨之產生變化[3]。睡眠對于個體發育及機體代謝、維持正常運作均具有重要作用。睡眠活動分為非快速眼動期(non rapid eye movement,NREM)和快速眼動期(rapid eye movement,REM),二者在睡眠活動中交替出現,共同組成完整的睡眠周期。NREM表現為機體代謝減慢,心率減慢、動脈血壓降低、腦部血流及神經元活動減少、機體溫度降低,隨著睡眠程度加深,意識逐漸喪失,此時機體得到修復。而REM睡眠則自主神經功能增強,腦血流及耗氧量增多,神經元活動增強,出現面部和指端肌肉不時抽動,眼球頻繁運動,這一時期是鞏固和整合記憶、促進學習、注意力和認知形成的重要階段,對大腦發育具有重要作用。研究表明,發育早期的快速眼動期睡眠對神經元突觸結構的形成起到內源性刺激作用,REM睡眠剝奪將引起記憶損害和認知功能障礙[4]。睡眠呼吸障礙患兒在快慢波睡眠結構上均存在異常,其存在非快速眼動1期睡眠(即睡眠潛伏期)百分比增加,N2期(即淺睡眠)、N3(即深睡眠)及快速眼動期睡眠減少,醒覺時間及次數增加,睡眠碎片化,導致腦組織代謝修復異常,認知、記憶功能受損[5]。腺樣體肥大高發年齡的2-7歲是兒童腦發育的關鍵時期,長期睡眠紊亂將引起腦發育異常,導致認知、注意力問題。

夜間持續低氧及睡眠結構改變還易導致白天過度嗜睡(excessive daytime sleepiness,EDS),即在日間覺醒期間無法維持清醒和警覺狀態,并且無意識地在不恰當的時間睡著。EDS發病率及程度與呼吸阻塞程度及低氧程度呈正相關。EDS可引起社會心理障礙、工作或學習表現下降,在成年患者中還會引起車禍等嚴重事件。而在兒童中,EDS與學業成績的下降顯著相關,常導致困倦,注意力不集中,學習難以為繼。

2.2間歇性低氧血癥:腦為高度耗氧耗能的器官,對缺氧環境十分敏感,因此一旦處于低氧狀態,對中樞系統的損害將最為明顯。腺樣體肥大患兒由于鼻咽腔狹窄,睡眠中呼吸道反復塌陷阻塞發生呼吸暫停和低通氣,存在明顯夜間間歇性缺氧。夜間間歇性低氧血癥是一種特殊類型的缺氧形式,表現為反復缺氧-復氧,可引起機體氧化應激及炎癥反應,造成神經細胞損傷。低氧環境會導致細胞增殖減慢,細胞活力降低[6]。同時低氧環境下糖酵解相關酶及其相關基因明顯上調,造成糖代謝變化,ATP產生途徑異常導致水平下降,無法正常為腦細胞供能[7]。長期反復缺氧/復氧還會破壞線粒體功能,釋放出大量活性氧,并且抑制超氧化物歧化酶的表達,抗氧化作用減弱,機體氧化還原平衡失調,最終導致氧化應激。其中神經膠質細胞尤其是小膠質細胞對低氧環境響應最快最顯著[8]。神經膠質細胞為腦內主要炎癥免疫細胞,小膠質細胞受激活后可釋放 IL-6、TNF-α等多種促炎性細胞因子以及氧自由基、一氧化氮等啟動炎癥反應。以上過程可誘發腦內免疫炎癥反應,分泌表達多種炎癥因子,損傷腦組織及血管內皮功能,導致神經細胞水腫、凋亡和細胞外基質被破壞。在低氧血癥基礎上,高碳酸血癥可導致血腦屏障進一步被破壞和神經認知功能障礙。

2.3腦損傷:目前認為,OSAHS引起的兒童大腦損傷與低氧血癥引起的神經元軸突炎癥反應、氧化應激以及血腦屏障通透性增加相關。腺樣體肥大引起的OSAHS可通過導致自主神經、認知和情緒功能區域的大腦損傷引起心理行為問題。青少年大腦認知發展研究發現OSAHS相關行為問題與皮質灰質的區域結構改變存在關聯。OSAHS患兒額葉上、前額葉以及頂葉上和外側皮質區域出現顯著的灰質體積減少,同時腦部磁共振熵組織紋理評估可見前額葉皮層、中后胼胝體、丘腦、海馬體、杏仁核和小腦等部位出現熵值降低,提示OSAHS患兒存在腦組織急性損傷。前額葉、海馬體、杏仁核等均屬于大腦邊緣系統的重要構成部位,其作用是參與調解本能和情感行為,與情緒、認知具有密切相關性。前額葉皮層與許多高級認知能力的關聯至關重要,其中內側前額葉皮質中的前扣帶回通過整合認知和情緒過程以支持目標導向行為,而背外側前額葉皮質則通過與頂葉、前扣帶回等區域高度連接,幫助人體進行學習認知、自我意識、工作記憶、運動協調、信息處理、情緒控制等行為控制。杏仁核是情緒調節網絡的關鍵腦區,能夠識別和體驗情緒刺激,研究表明許多精神系統疾病存在著杏仁核的過度激活[9]。利用rt-f MRI-NF對杏仁核活動實現自我調節,可增加杏仁核與前額葉皮層的功能連接,可顯著改善抑郁、焦慮、創傷后應激障礙患者神經精神癥狀[10]。海馬體與前額葉皮質、額葉皮質、基底核等存在豐富的神經環路聯系,多個腦區協同參與信息的傳遞與儲存功能,與大腦的認知、記憶、信息整合功能息息相關。研究表明,間歇性低氧可通過海馬神經元氧化應激損傷導致幼鼠認知功能障礙[11]。

3 腺樣體肥大相關心理行為障礙

3.1注意力缺陷多動障礙(attention-deficit hyperactivity disorder,ADHD):注意缺陷多動障礙是一種以與年齡水平不相符的注意缺陷、多動、沖動為核心癥狀的慢性神經發育障礙疾病,常常伴有睡眠紊亂、學習障礙、品行障礙、情緒障礙。我國兒童ADHD總體發病率達到5.7%。兒童睡眠呼吸障礙與ADHD的發病具有明顯相關性,17.95%的OSAHS患兒同時患有ADHD,而在無OSAHS學生中患ADHD的比例僅4.75%。臨床上常見腺樣體肥大患兒存在多動、注意力不集中等伴隨癥狀。有報道以學習困難、注意力不集中為主訴的患兒,追問病史后有入睡打鼾、張口呼吸等癥狀,通過鼻咽側位片及纖維鼻咽鏡明確診斷為扁桃體及腺樣體肥大,行扁桃體、腺樣體切除或持續正壓通氣后學習成績明顯提高。兒童ADHD嚴重程度與睡眠呼吸阻塞程度相關,腺樣體肥大兒童呼吸暫停低通氣指數程度越高、阻塞病程越長,則ADHD發病率越高,注意力測試失誤分數越高,病情越嚴重[12]。同時,OSAHS合并ADHD的兒童睡眠障礙情況比單純OSAHS患兒更嚴重,提示二者相互影響,可能存在促進關系。另外,腺樣體肥大多合并過敏性鼻炎,研究顯示過敏性鼻炎與注意力不集中和情緒不穩定相關的得分較高,二者存在明顯相關性。扁桃體、腺樣體切除術能明顯改善OSAHS合并ADHD患兒的睡眠結構,減輕注意力不集中、多動、沖動的癥狀[13]。

3.2孤獨癥譜系障礙(autistic spectrum disorders,ASD):孤獨癥譜系障礙是一組以社會交往障礙、狹隘興趣與刻板行為為主要特征的發育障礙性疾病,睡眠障礙為本病的常見共患病。研究顯示,在ASD患兒中睡眠不良的檢出率為69.38%,遠高于正常兒童,存在入睡潛伏期長、睡眠持續時間短、夜醒、異態睡眠、睡眠呼吸障礙及白天嗜睡等問題。而睡眠障礙會加重ASD患兒的社交問題和刻板行為[14]。對OSAHS患兒和正常兒童進行孤獨癥兒童行為量表測試顯示,學齡前期 OSAHS 組患兒分數達到可疑孤獨癥癥狀占比明顯升高,且平均分高于對照組。接受OSAHS手術后,學齡前期和學齡期 OSAHS患兒可疑孤獨癥癥狀得分明顯降低,可疑孤獨癥癥狀得到緩解,越早進行手術緩解率越高。

3.3焦慮及抑郁障礙:焦慮障礙是以個體對即將來臨的、可能會造成傷害或者是威脅的情景所產生的焦慮、恐懼、緊張、不安、憂慮、煩惱等不愉快的復雜心理狀態為特點的精神障礙,兒童發病率約為5%～10%。抑郁障礙則是以顯著而持久的心境低落為主要特征,可表現為反復發作的心境低落、思維遲緩、意志活動減退、認知功能損害和軀體癥狀等,兒童發病率為2%,青少年為8%。焦慮障礙和抑郁障礙常為共病。早在1999年即有國外學者發現OSAHS患者存在焦慮抑郁等情緒障礙。據統計,OSAHS患者中焦慮癥的患病率高達53.9%,抑郁癥的患病率亦達到15.5%,遠高于健康人群。目前研究更偏向于患者焦慮、抑郁程度與多導睡眠監測相關指數(即睡眠呼吸阻塞嚴重程度)無明顯相關,而與主觀睡眠質量及白天嗜睡程度相關[15]。使用腺樣體切除術、口腔矯治器等手段解除呼吸阻塞后,焦慮、抑郁癥狀均得以明顯改善。

3.4其他心理行為異常:除上述問題外,AH導致的OSAHS還可出現其他心理行為異常表現。張慧玲[16]對AH患兒及健康兒童進行Conners 父母用量表發現,重度AH患兒的品行問題得分明顯低于正常兒童,具體表現有粗魯、撒謊、破壞性、脾氣急躁、欺凌他人、推卸責任等。CBCL測試顯示AH患兒在分裂樣、交往不良、強迫性、多動、違紀、軀體訴求、攻擊性行為等方面均與正常兒童表現出明顯差別。隨著兒童自我意識的增強,人際交往逐漸復雜,學業壓力的逐漸增大,大年齡兒童的心理行為認知相對也更易出現異常。

4 AH合并心理行為障礙的治療

由于本病起病隱匿,臨床表現不明顯,以及兒童對心理不適的表述力差,AH合并心理行為障礙常常難以被監護人及時發現和重視。學齡期及學齡前期是兒童腺樣體增生的高峰時期,也是神經認知功能發育、建立社會交流的重要時期。因此,早期及時治療對AH患兒的心理行為異常可起到積極的作用。

4.1針對AH的治療:鼻咽腔阻塞導致的睡眠呼吸障礙是本病的基礎病理改變,因此應早期對原發病進行處理。腺樣體切除術是腺樣體肥大一線治療手段。常規手術方法有腺樣體刮除術、鼻內鏡輔助切割吸引術、低溫等離子射頻消融術等。傳統刮匙刮除法創面大、出血較多、術后疼痛大,現已被后兩者所替代。低溫等離子射頻消融術相較鼻鏡下切吸術痛苦及創傷更小、恢復快,更適宜于兒童。實驗表明,手術治療后兒童注意力、記憶力、執行力均較術前得以提升[17]。

另外還可以選擇保守治療。腺樣體肥大一線保守治療為糖皮質激素噴鼻和白三烯受體拮抗劑,起到局部抑制炎癥反應、抗過敏、減輕黏膜水腫、減少腺體分泌、降低毛細血管通透性的作用,對合并過敏性鼻炎的患者尤其適用。一項納入865例樣本量的薈萃分析顯示,糠酸莫米松鼻噴霧劑聯合孟魯司特鈉治療腺樣體肥大,在總有效率、縮小腺樣體體積、緩解臨床癥狀、改善睡眠質量、對日常生活的影響等方面均優于單純使用內舒拿,在縮短住院時間和病情好轉時間、減少并發癥的發生方面亦較單獨用藥有優勢。

4.2針對心理行為障礙的治療:一般來說,AH引起的心理行為障礙程度都比較輕微,經解除腺樣體阻塞多數會得到一定程度的改善。同時,在原發病治療基礎上還應及時對患兒進行心理疏導,對監護人焦慮、責罵、教育壓力等行為加以糾正,在家庭、學校、社會方面均予以充分支持。對于出現嚴重心理障礙的患兒,應及早發現予以重視,進行專業的心理治療,必要時給予抗精神類藥物治療。

4.3中醫治療:中醫治療作為AH的保守治療手段,亦有明顯療效。在西醫保守治療基礎上加用中醫藥治療,對改善鼻塞、打鼾等臨床癥狀,縮小腺樣體,提高患兒生活質量均有一定的優勢。中醫強調整體觀念,通過臟腑氣機上下出入維持人體正常功能,乃至連結機體與情志。本病可由五臟精氣失和,經絡氣機,引起腺樣體部氣機不利,同時導致五臟神失所養,神機失用,導致情志疾病[18]。通過祛邪理氣的方法,既減輕腺樣體肥大癥狀,又能調節神志,改善心理行為問題。

5 小結與展望

腺樣體肥大為兒童時期常見疾病,其導致的OSAHS能引起多系統疾病已成為共識,但對兒童心理行為的影響尚未得到學界重視。兒童心理行為障礙起病慢,癥狀不明顯,不具有特異性,加之患兒表達能力不足,易被醫生和家長忽視。通過本文綜述,以期提高耳鼻喉科、兒科醫師的重視,在AH的診療中,關注睡眠呼吸阻塞及其他系統癥狀的同時,也應加大孩子心理健康狀態的觀察與評估,對需要干預的患兒及早進行專業心理治療,避免進一步發展,影響孩子的正常心理發育以及學習生活。

AH合并心理行為異常的研究仍存在一定的局限性。由于缺乏認識,目前研究較少,其詳細致病機理尚不明確,因此尚缺乏靶向治療藥物。當前臨床研究主要聚焦在腺樣體切除術對心理行為異常的改善作用,而在AH中更廣泛運用的鼻噴糖皮質激素、孟魯司特鈉等保守治療手段對伴有心理行為異常的AH患兒的作用仍缺少相關研究。同時,由于心理疾病表現隱匿、所需診療技術專業性強,在有限的看診時間里易被忽視,因此,亟需高效的心理篩查手段幫助臨床評估。中醫強調整體治療,可同時改善呼吸阻塞,減輕鼻部炎癥表現,調節心理功能,在本病的治療中應用前景廣闊。期待在未來的AH防治中結合以上研究結論,聯合多學科制定個性化治療方案,共同保障兒童身心健康。