中西醫結合診治環孢素A 慢性腎毒性的思路與方法

高冉冉，周 樂，韓 聰,3*，李 偉*

1. 山東中醫藥大學中醫學院，山東 濟南 250014

2. 山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014

3. 山東中醫藥大學，山東 濟南 250014

環孢素A 是一種親脂性環狀多肽化合物，屬鈣調磷酸酶抑制劑，可抑制T 淋巴細胞的生成，具有免疫抑制作用[1]。臨床多用于預防移植排斥反應及治療難治性腎病綜合征、狼瘡性腎炎等自身免疫性疾病，其功能強、特異性高、臨床療效顯著[2]。但易引起多種不良反應，以慢性腎毒性為主，最終導致終末期腎臟病的發生，嚴重影響患者預后，是限制其臨床應用的主要原因。目前現代醫學對環孢素A慢性腎毒性的防治手段較為局限，主要以監測環孢素A 血藥濃度及腎損害早期生物學標志物，調整治療方案及劑量為主。中醫藥治療環孢素A 慢性腎毒性具有多靶點、多機制協同作用的優勢。本文基于現代生物學分析其發病機制，并結合中醫絡病理論，探討不同病理階段環孢素A慢性腎毒性的關鍵病機及中醫藥防治環孢素A 慢性腎毒性的思路與方法，積極尋找有效的防治策略，中西醫優勢互補、聯合應用防治環孢素A 慢性腎毒性，為環孢素A 安全、合理的臨床應用提供理論依據。

1 現代醫學對環孢素A 慢性腎毒性的認識及其防治

1.1 發病機制

環孢素A 慢性腎毒性多發生在臨床用藥1 年以上，主要作用于腎小管、腎小球和腎血管等部位，以進行性腎功能不全、不可逆間質纖維化、小動脈病變和腎小球硬化為特征[1]，難以逆轉，早期防治是治療關鍵。其發病機制復雜，目前認為多與內質網和氧化應激、炎癥反應、自噬、細胞凋亡、腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）等有關。環孢素A 作用于腎小管，可通過增加8-羥基-2′-脫氧鳥苷（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine，8-OHDG）導致氧化應激[3]，通過過表達免疫球蛋白重鏈結合蛋白/葡萄糖調節蛋白78、激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（cystein-asparate protease-12，Caspase-12）、生長抑制DNA 損傷基因153 和Caspase-3 促進內質網應激、誘導小管凋亡[4]，通過抑制腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達導致腎小管尿濃縮功能障礙[5]，通過促進Toll 樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）過表達、激活c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）/c-Jun、Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、肌醇需求酶1α（inositol requiring enzyme 1α，IRE1α）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路，介導炎癥反應[6]，還可激活轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1 ， TGF-β1 ） / 白 細 胞 介 素-2（interleukin-2，IL-2）/環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）[7]、第10 號染色體同源缺失性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）[8]、激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）[9]信號通路誘導小管萎縮和間質纖維化。環孢素A 作用于腎小球可損傷腎小球濾過膜最終導致腎小球硬化。環孢素A可通過促進 MAPK/細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）、第2個線粒體來源的胱冬肽酶激活劑表達、激活Caspase 誘導腎小球系膜細胞氧化應激及凋亡[10]，可通過白細胞分化抗原44（cluster of differentiation 44，CD44）表達損傷足細胞[11]，并可增加微小RNA-21（microRNA-21，miR-21）、下調miR-15表達，調節MAPK、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt、Wnt 等信號通路損傷小球內皮細胞[12]。環孢素A 作用于腎血管可通過誘導腎血管舒縮功能障礙加劇腎血管損傷。環孢素A 可通過抑制RAS-醛固酮軸及一氧化氮合成，促進內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[13]、內皮素、血栓素及活性氧表達[14]致腎血管收縮、舒張減少，終致腎血管損傷，血流動力學障礙。

1.2 監測與治療

血清環孢素A 濃度過高是監測環孢素A 不良反應的直接指標。在不同疾病中環孢素A 的安全血藥濃度范圍不同，在成人腎病綜合征環孢素A 血藥濃度＞200 ng/mL 可誘發腎毒性[15]，在再生障礙性貧血中環孢素A 谷濃度≤200 ng/mL 及峰濃度≤400 ng/mL 腎損傷的發生率較低[16]。血中硫酸吲哚羥、鎂排泄分數和煙酰胺腺苷二磷酸氧化酶2 的升高及尿中視黃醇結合蛋白、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）的升高可預測環孢素A 慢性腎毒性[17]。此外，由于環孢素A 在體內主要通過細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）家族中CYP3A4 和CYP3A5 酶代謝，通過監測其基因的多態性可有效指導環孢素A 用藥方案[18]。目前西醫治療環孢素A慢性腎毒性藥物主要有鈣拮抗劑、RAS 抑制劑、COX-2 抑制劑、抗氧化劑、糖酵解抑制劑及生物制劑等。二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平或拉西地平可抑制內皮素、鈣內流、活性氧、雙氧化酶1（dual oxidase 1，DUOX1）及DUOX2 改善腎臟血流動力學、炎癥及氧化應激，緩解環孢素A 腎毒性[19]。非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫卓、維拉帕米可抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）及內皮素分泌、提高環孢素A 血藥濃度但不增加其腎毒性[20-21]；RAS 抑制劑可下調TGF-β、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、IL-12 和誘導型一氧化氮合成酶（inductible nitric oxide synthase，iNOS），上調Klotho、提高環孢素A 濃度，改善環孢素A 引起的腎臟血流動力學紊亂、炎癥及腎間質纖維化[22-23]。此外，COX-2 抑制劑塞來昔布可抑制TGF-β1/IL-2/COX-2/內皮素抵消環孢素A 對腎臟的不良影響[7]，抗氧化劑如維生素D 類似物2AMD 和2MD 可抑制纖連蛋白、膠原蛋白、改善腎纖維化進而一定程度緩解環孢素A 腎毒性[24]，糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）可通過抑制活性氧減輕環孢素A 誘導的氧化損傷[25]，促紅細胞生成素可通過上調B 淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達、抑制Bcl-2 相關X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和脂肪酸合酶（fatty acid synthase，Fas）的表達，改善環孢素A 引起的腎組織細胞凋亡[26]，一氧化氮可抑制Ras 同源家族成員A（Ras homolog gene family member A，RhoA）/Rho相關激酶（Rho-associated coiled-coil containing kinase，ROCK），改善纖維化[27]。TGF-β 抗體、鎂補充劑等也可在一定程度上減輕環孢素A 腎毒性[22]。

綜上，目前化學藥治療環孢素A 腎毒性的機制多涉及改善血流動力學、抑制氧化應激、凋亡及炎癥等方面，（表1），但往往難以控制環孢素A 慢性腎毒性的進展，最終導致更換其他免疫抑制方案。因此，尋找有效改善環孢素A 腎毒性甚至是預防環孢素A 腎毒性的藥物尤為重要。

表1 化學藥在環孢素A 慢性腎毒性中的作用靶點Table 1 Targets of chemical medicine in chronic nephrotoxicity of cyclosporin A

2 中醫對環孢素A 慢性腎毒性的認識及防治

2.1 中醫病因病機

環孢素A 慢性腎毒性臨床主要表現為血尿、蛋白尿、水腫、進行性腎功能減退等，屬中醫學“水腫”“癃閉”“關格”“尿濁”等范疇。經脈為里，支而橫者為絡。廣義的絡指從經脈別出，橫行于臟腑組織之間的網絡系統；狹義指運行經氣的氣絡和運行血液的脈絡。絡脈具有溝通表里、滲灌氣血、津血互滲的作用。腎小體毛細血管豐富，網絡分支、縱橫交錯、如環無端，是血液運行的通道，亦是代謝的通路，具有濾過、重吸收和分泌功能，與脈絡概念相符，稱之為腎絡。《內經》云：“久病頻發之恙必傷及絡”，久病入絡。環孢素A 慢性腎毒性病因屬藥毒日久損傷腎絡。腎小體毛細血管網狀分布、細窄迂曲、血流緩慢是腎絡瘀阻、氣血運行不暢的生理基礎。藥損腎絡致血管VEGF 表達增加，腎血管生長失衡，舒縮功能障礙是環孢素A 慢性腎毒性的病理基礎。藥毒入侵，腎臟炎細胞浸潤、促纖維因子增加、細胞凋亡，體內病理產物蓄積，濁毒內生，腎絡痹阻，可致腎絡徵積，表現為腎小球硬化和腎臟纖維化。藥毒日久，絡虛不榮，脾腎虧虛，氣化失司，水濕毒邪內生，失于疏泄，痰瘀濁毒滯留入血，可見血肌酐、尿素氮升高，腎功能下降。王清任云：“久病入絡為瘀”，環孢素A 慢性腎毒性病機可概括為氣虛濕瘀。長時間應用環孢素A，久病脾腎虧虛，藥毒直接侵襲腎絡，腎絡受損，加重氣虛，氣血運行受阻，津血互滲失司，津凝為痰，血滯為瘀，脈絡瘀阻，痰濕日久發為濁毒。綜上，環孢素A 慢性腎毒性與“腎絡”密切相關，腎絡虛損，痰濁內蘊，以氣虛為本，濕、熱、濁毒、血瘀為標，虛是始，瘀是全程表現，濁是最終結局。

2.2 中醫論治

環孢素A 慢性腎毒性病機主要為氣虛濕瘀，涉及氣血陰陽多方面，病機復雜，病程較長，在不同階段可表現出不同的病理特征，在治療上不可一概而論，應以益氣活血清泄為原則，扶正解毒通絡，分期、辨證論治。早期以益氣扶正補虛為要，兼以活血；中期以活血通絡貫穿，兼以清泄；晚期以清泄化濁為主，祛邪兼以扶正。目前益氣活血清泄類中藥多通過抑制炎癥、凋亡、自噬、抗氧化、改善血流動力學等多靶點改善環孢素慢性腎毒性（表2）。

表2 中藥及其有效成分在環孢素A 慢性腎毒性中的作用靶點Table 2 Targets of traditional Chinese medicines and active components in chronic nephrotoxicity of cyclosporin A

2.2.1 早期益氣扶正補虛為要 環孢素A慢性腎毒性，起病緩慢，病程較長，在疾病早期可見耗氣傷陰，陰損及陽，多為腎虛。腎與脾先后天相互滋生，腎虛及脾，可見脾腎虧虛。《素問·六微旨大論》指出：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危”，氣虛不攝，升降出入失常則代謝紊亂，百病叢生，總以扶腎氣為主。扶腎氣常用黃芪、黨參、人參、高麗紅參、冬蟲夏草等補腎益氣之品。“大凡絡虛，通補最宜”，當辨氣血陰陽，通補活絡，調和陰陽。腎陽虛常用巴戟天、牛膝、川續斷、淫羊藿等溫腎助陽通絡藥物；腎陰虛者常用熟地、枸杞子、五味子、山茱萸等益腎固精養陰類。對于脾腎虧虛者多用山藥、白術、芡實、茯苓等補腎健脾，另可用六君子湯、歸脾湯、參苓白術散等方藥，多藥配伍，共奏補腎健脾益氣之效。此外，血瘀貫穿疾病始終，應在益氣扶正補虛的基礎上兼以活血。人參皂苷Rg1可下調 TGF-β1、α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），上調腎組織E-鈣黏素的表達，抑制環孢素A 慢性腎毒性大鼠腎臟上皮間質轉化[28]；高麗紅參提取物可降低8-OHDG 水平，抗氧化活性和防止細胞凋亡，保護腎臟功能[29]。冬蟲夏草可改善環孢素A 所致的腎血流動力學異常、細胞內線粒體呼吸功能，促進腎小管上皮細胞增生。蟲草菌絲糖蛋白可對環孢素A誘導的細胞凋亡具有顯著的抑制作用，通過增加鎂重吸收通道瞬時感受器電位M6 離子通道（transient receptor potential M6 ion channel，TRPM6）和TRPM7，減輕環孢素A 誘導的鎂消耗，改善腎小管功能障礙[30]。黃芪可降低丙二醛水平，對抗環孢素A 誘導氧化應激[31]。淫羊藿苷可通過降低醛固酮水平，改善血流動力學[32]。五味子乙素可上調核因子E2相關因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、抗氧化相關基因谷氨酸-半胱氨酸連接酶調節亞基（glutamate-cysteine ligase regulatory subunit，GCLM），下調COX，抑制氧化應激、細胞凋亡和自噬減輕環孢素A 誘導的腎毒性[33]；五味子甲素可抑制P-gp，提高環孢素A 濃度[34]。基于其藥理作用，各類中藥制劑如五酯膠囊[35]、百令膠囊、金水寶片，廣泛應用于臨床聯合環孢素A 治療各類腎臟疾病，改善腎功能，同時防治環孢素A慢性腎毒性，療效顯著。中藥復方生脈黃芪合劑可降低大鼠腎臟CD68、基質金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein 9，MMP9）的表達，減輕腎小管間質單核細胞浸潤，抗腎小管間質纖維化[36]。加味防己黃芪湯可提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，減少活性氧的生成及TGF-β 表達，改善腎臟血流動力學、減少炎癥、抗纖維化，減輕腎臟損傷[14]。綜上，現代藥理研究表明益氣扶正類中藥及其有效成分可通過抑制氧化應激、細胞凋亡、炎癥反應、自噬、改善血流動力學等改善環孢素A 慢性腎毒性。

2.2.2 中期以活血通絡貫穿 藥毒日久，損傷腎絡，絡氣阻滯，瘀血內停，腎絡痹阻，兼雜濕濁。“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”“絡以辛為泄，以通為治”，可采用活血祛瘀、行氣通絡法，調和營衛氣血，兼以清泄。活血通絡可選用丹參、赤芍、莪術、姜黃、銀杏葉、雷公藤等草木類及全蝎、地龍、水蛭、虻蟲等蟲類藥活血化瘀藥，二者配合力堅而不迅猛、祛邪而不傷正，共奏活血化瘀通絡之效。辛能散、能行、能通，行氣通絡多選用辛味藥，如當歸、川芎、延胡索、柴胡、乳香等。研究發現姜黃素可提高腎抗氧化能力，降低Bax/Bcl-2 的值，進而改善環孢素A 誘導的腎功能衰竭、腎小管變形[37]。丹參可通過降低腎素、血管緊張素II、TGF-β1 表達及減輕腎內IV 型膠原的沉積，改善血流動力學、抑制增殖，改善纖維化，緩解環孢素A 腎毒性[38-39]。蕓香有效成分蕓香苷可降低丙二醛、內皮素含量，增加腎組織SOD 活性，增加腎臟抗氧化能力，減少脂質過氧化產物生成，保護腎功能，改善腎組織病理改變[40]。行氣活血藥川芎有效成分川芎嗪可提高環孢素A 濃度，并上調SOD、GSH-Px、前列環素改善環孢素A 引起的腎血管收縮、腎臟低灌注，預防環孢素A 腎毒性[41]。柴胡有效成分槲皮素可保護腎功能、減少尿蛋白，下調TGF-β1、OPN、α-SMA、IV 型膠原表達，延緩腎小管間質纖維化[42]。香茅有效成分香葉醇可上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ），并抑制Wnt/β 連環蛋白（β-catenin）信號轉導，抗炎癥、改善纖維化[43]。中藥復方知柏地黃湯合桃紅四物湯[44]、養陰活血方[45]可能通過下調TGF-β1、纖連蛋白、IV 型膠原等細胞因子，抑制細胞外基質的合成，防治環孢素A 慢性腎毒性。綜上，活血化瘀類中藥及其有效成分可通過保護腎血管內皮、改善腎臟血流動力學、抗氧化、抗凋亡等減輕環孢素A 慢性腎毒性。

2.2.3 晚期以清泄化濁為主 疾病晚期，腎絡淤阻、痰濁內生，當清泄化濁，可選用清泄濕濁、解毒通絡法。腎臟氣化失司，水液輸布障礙，津凝為痰，水化為飲，腎絡濕阻，當清泄濕濁，選用茯苓、薏苡仁、車前子、青風藤等利水滲濕及干姜、桂枝、細辛等溫陽化飲。藥毒損害，加之日久痰濁病理產物蓄積，痰瘀濁毒滯留，當解毒通絡，可用生大黃、土茯苓、白花蛇舌草、蒲公英、黃連、苦參、藜蘆等解毒通絡泄濁。黃連素高劑量可抑制P-gp 和CYP3A4[46]。大黃有效部位包括大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、大黃酸、蘆薈大黃素，可下調慢性環孢素腎毒性大鼠CD68、III 型膠原、IV 型膠原表達，延緩環孢素A 慢性腎病[47]。苦參堿可下調TGF-β1表達，上調骨形態發生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7），減輕腎臟小管間質損傷[8]。青藤堿可上調環孢素A 慢性腎毒性大鼠HO-1 水平，改善腎毒性[48]。藜蘆主要成分白藜蘆醇可激活沉默信息調節因子1，抑制ERK1/2 信號通路，下調5-羥色胺受體，減弱血管收縮[49]。具有利水、消腫、解毒泄濁功效的方藥柴苓湯能夠降低血清及組織中單核細胞趨化蛋白-1、TNF-α 的水平，起到改善腎小球率過濾和保護腎功能作用，從而延緩環孢素A 慢性腎毒性的進展[50]。綜上，清泄濕濁、解毒通絡方藥可通過抑制炎癥反應、增殖等，延緩環孢素A 慢性腎毒性。

3 中西醫結合對環孢素A 慢性腎毒性的認識及防治

中西醫結合診治環孢素A慢性腎毒性臨床上有一定療效，但目前關于其研究較少。張有花等[51]發現治療葡萄膜炎在化學藥治療的基礎上辨證加用中藥，顯著減少了環孢素A所致肝腎毒性等不良反應。本課題組多項臨床研究在西醫治療基礎上聯合益氣活血清泄中藥，可有效改善鈣調神經磷酸酶（calcineurin，CALN）抑制劑等引起的慢性腎臟病[52]，課題組的基礎研究亦發現以益氣活血清泄組方的芪黃四物湯及其核心藥對黃芪-丹參可配合化學藥有效改善環孢素A 慢性腎毒性，其及機制與調控“腸-腎軸”、miRNA-mRNA 共表達網絡、內質網應激、脂肪酸氧化密切相關[53-55]。

筆者認為，環孢素A 慢性腎毒性的病機為氣虛濕瘀，在分期、辨證論治的基礎上，臨床中西結合論治應將氣虛、血瘀、濕濁的病機與西醫微觀病理、相關通路相結合，以更好的指導臨床用藥，探尋中西結合的多靶點。血管內皮細胞及平滑肌細胞損傷所引起的傳導功能異常是氣滯之病理基礎，血管功能障礙及血流動力學異常是血瘀之病理基礎，炎癥、氧化應激、纖維化等細胞因子所造成細胞外基質過度沉積是濕濁的病理基礎[56]。在環孢素A 慢性腎毒性病理中氣虛多表現為腎小球濾過膜受損、腎單位丟失、腎小球肥大[57]，血瘀多表現為腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化、小動脈管壁硬化、毛細血管襻內微血栓等[58]，而腎臟壞死性（纖維素樣壞死）、滲出性（白細胞及單核細胞）、增生性病變（系膜、內皮或上皮細胞增生）與濕濁相符[57]。此外，諸多與氣虛、血瘀、濕濁密切相關的通路是中西醫結合防治環孢素A 慢性腎毒性的重要靶點。研究發現BDNF、PI3K/Akt 等自噬及免疫反應信號通路多與氣虛相關，在氣虛動物模型檢測BDNF、PI3K、Akt 蛋白表達顯著下調[59]。JAK/STAT、IRE1α/JNK、JNK/c-Jun、TGF-β、TNF-α/NF-κB、MAPK/ERK、Wnt/β-catenin、BMP-7 等炎癥通路多與濕濁相關。JAK/STAT 是介導炎癥介質信號轉導的重要途徑，在痰濕大鼠模型中STAT3mRNA 和蛋白表達及TNF-α 水平顯著升高[60]；IRE1α/JNK 與內質網應激相關，具有促凋亡作用，在以濕濁為特征的非酒精性脂肪肝大鼠中IRE1α 和JNK 的表達水平較正常組高[61]；MAPK 信號通路對許多炎癥介質的基因表達也起調控作用，在痰濕壅盛高血壓大鼠模型中ERK1和ERK2的mRNA 表達上升，Raf 原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶和ERK1/2 蛋白磷酸化活化增加，MAPK/ERK 信號通路激活[62]；Wnt/βcatenin 信號通路與增殖、凋亡及炎癥相關，Wnt 通路在脾虛濕盛模型中被激活，Wnt1、β-catenin 蛋白表達異常升高。血瘀主要與凝血、血流變化和血管內皮有關，RhoA/ROCK 上調可致血管收縮，VEGF上調可促血管生成、血管內皮增殖，影響血流。在血瘀證模型中可見VEGF、p-RhoA 及纖溶酶原激活物抑制劑-1 蛋白表達水平增加[63]。以上通路靶向新藥的研發可能是中西醫結合思想指導下治療環孢素A 慢性腎毒性的重要突破點。

4 結語與展望

環孢素A 慢性腎毒性限制了其臨床應用，目前西醫診療作用較為局限。中醫一般以益氣活血清泄為原則，扶正解毒通絡，早、中、晚分期辨證論治療效顯著。隨著中醫藥現代化研究的深入，發現益氣活血清泄類中醫藥主要通過多靶點抑制炎癥、凋亡、自噬，抗氧化，改善血流動力學等防治環孢素 A 慢性腎毒性，其機制多涉及JNK/c-Jun、JAK2/STAT3、IRE1α/JNK、TNF-α/NF-κB、PTEN/Akt、MAPK/ERK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、VEGF等信號通路。中西醫結合是目前醫學發展的趨勢之一，本文探討中西醫結合診治環孢素A 慢性腎毒性的思路與方法（圖1），將中藥與化學藥、中醫病機與西醫病理、中醫病機與西醫相關通路相結合，以期明確中醫病機涉及西醫相關聯信號轉導通路，針對病變通路，選擇靶向藥物，中藥聯合化學藥多靶點治療，改善或延緩西醫病理變化，更好發揮療效，促進環孢素A 安全有效地應用于臨床。但目前，中西醫診治環孢素A慢性腎毒性存在許多局限性：（1）現代醫學雖對環孢素A 慢性腎毒性發病機制、中藥單體及復方作用機制展開了一定研究，但研究較為局限，具體機制闡述不是很明確，尤其是中醫病機與涉及具體的西醫相關通路仍需深入研究；（2）中藥及其制劑所含化學成分較多，具有不穩定性，缺乏統一量化標準；（3）目前對于臨床中西醫聯合應用治療環孢素A 腎毒性療效的研究較少，缺乏客觀性評價。

圖1 中西醫結合診治環孢素A 慢性腎毒性思路與方法Fig. 1 Ideas and methods of diagnosis and treatment of cyclosporin A chronic nephrotoxicity by integrative Chinese and western medicine

因此，在充分的臨床試驗與基礎研究基礎上，深入認識環孢素A 慢性腎毒性的確切機制，尤其是將中醫機制與西醫機制深入結合，針對具體作用靶點和通路，尋求有效的防治藥物，開發新劑型、提高中藥質量的一致性和可控性、研制靶向新藥，充分發揮中西醫結合優勢，多靶點診治環孢素A 慢性腎毒性，并為環孢素A 慢性腎毒性的預防提供方向。此外，還需進一步加大中西醫結合診治環孢素A 慢性腎毒性的臨床研究，進行嚴謹的實驗設計，確保其臨床療效和安全性，從而推動環孢素A的臨床應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突